Naukowcy zidentyfikowali „mechanizm ochronny” białka atakującego drobnoustroje w zakażonych komórkach, otwierając możliwości nowych metod leczenia toksoplazmy, chlamydii, gruźlicy, a nawet raka.
Badanie prowadzone pod kierunkiem Uniwersytetu w Birmingham i opublikowane dzisiaj (5 października) w czasopiśmie Science odkryło mechanizm zamka i klucza kontrolujący białko atakujące GBP1. GBP1 jest aktywowany podczas stanu zapalnego i może atakować błony w komórkach i je niszczyć.
Badania wykazały, w jaki sposób białko atakujące jest kontrolowane w procesie zwanym fosforylacją – procesie, w którym grupa fosforanowa jest dodawana do białka przez enzymy zwane kinazami białkowymi. Kinaza ukierunkowana na GBP1 nazywana jest PIM1 i może również zostać aktywowana podczas stanu zapalnego. Z kolei fosforylowany GBP1 jest związany z białkiem rusztowania, które chroni niezainfekowane komórki postronne przed niekontrolowanym atakiem błony GBP1 i śmiercią komórki.
Nowo odkryty mechanizm zapobiega masowemu atakowaniu przez GBP1 błon komórkowych, tworząc mechanizm ochronny wrażliwy na zakłócenia spowodowane działaniem patogenów wewnątrz komórek. Nowego odkrycia dokonał Daniel Fisch, były doktorant w laboratorium Frickel pracujący nad badaniem.
Dr Daniel Fisch powiedział: „To był fantastyczny projekt, nad którym pracowaliśmy przez ostatnie sześć lat, w którym uczestniczyło wiele grup badawczych z całego świata. Nic z tego nie byłoby możliwe bez pomocy naszych kolegów i przyjaciół z Instytutu Francisa Cricka w Londyn, EMBL w Grenoble (Francja), ETH Zurich (Szwajcaria) i Uniwersytet w Osace (Japonia).”
Dr Eva Frickel, senior Wellcome Trust Fellow na Uniwersytecie w Birmingham, która kierowała badaniem, wyjaśniła: „To odkrycie jest istotne z kilku powodów. Po pierwsze, wiadomo, że w biologii roślin istnieją mechanizmy ochronne, takie jak ten kontrolujący GBP1, ale w mniejszym stopniu tak jest u ssaków. Pomyśl o tym jak o systemie zamka i klucza. GBP1 chce wyjść i zaatakować błony komórkowe, ale PIM1 jest kluczem, co oznacza, że GBP1 jest bezpiecznie zamknięty.
„Drugim powodem jest to, że to odkrycie może mieć wiele zastosowań terapeutycznych. Teraz wiemy, w jaki sposób kontrolowany jest GBP1, możemy zbadać sposoby dowolnego włączania i wyłączania tej funkcji, wykorzystując ją do zabijania patogenów”.
Doktor Frickel i jej zespół przeprowadzili wstępne badania nad Toxoplasma gondii, jednokomórkowym pasożytem powszechnie występującym u kotów. Podczas gdy w Europie i krajach Zachodu zakażenie Toxoplasma nie powoduje poważnej choroby, w krajach Ameryki Południowej może powodować nawracające infekcje oczu i ślepotę i jest szczególnie niebezpieczne dla kobiet w ciąży.
Naukowcy odkryli, że Toxoplasma blokuje sygnalizację zapalną w komórkach, uniemożliwiając wytwarzanie PIM1, co oznacza, że system „zamka i klucza” znika, uwalniając GBP1 do ataku pasożyta. „Wyłączenie” PIM1 za pomocą inhibitora lub manipulacja genomem komórki również spowodowało, że GBP1 zaatakował Toxoplasma i usunął zainfekowane komórki.
Dr Frickel kontynuował: „Mechanizm ten mógłby również działać na inne patogeny, takie jak Chlamydia, Mycobacterium tuberculosis i Staphylococcus, wszystkie główne patogeny chorobotwórcze, które stają się coraz bardziej oporne na antybiotyki. Kontrolując mechanizm ochronny, moglibyśmy wykorzystać białko atakujące w celu wyeliminowania patogenów z organizmu. Zaczęliśmy już wykorzystywać tę okazję, aby sprawdzić, czy jesteśmy w stanie odtworzyć to, co zaobserwowaliśmy w naszych eksperymentach z toksoplazmą. Jesteśmy również niezwykle podekscytowani możliwością wykorzystania tego do zabijania komórek nowotworowych”.
PIM1 jest cząsteczką kluczową dla przeżycia komórek nowotworowych, podczas gdy GBP1 jest aktywowany przez przeciwzapalne działanie raka. Naukowcy uważają, że blokując interakcję między PIM1 i GBP1, mogliby specyficznie wyeliminować komórki nowotworowe.
Dr Frickel powiedział: „Implikacje dla leczenia raka są ogromne. Uważamy, że ten mechanizm ochronny jest aktywny w komórkach nowotworowych, więc następnym krokiem będzie zbadanie tego i sprawdzenie, czy możemy zablokować tę osłonę i selektywnie wyeliminować komórki nowotworowe. Istnieje inhibitor na rynku, którego używaliśmy do zakłócania interakcji PIM1 i GBP1. Jeśli więc to zadziała, mógłbyś użyć tego leku do odblokowania GBP1 i zaatakowania komórek nowotworowych. Wciąż jest bardzo długa droga przed nami, ale odkrycie strażnika PIM1 mechanizm może być pierwszym, ogromnym krokiem w poszukiwaniu nowych sposobów leczenia raka i patogenów coraz bardziej opornych na antybiotyki”.