Wiadomo, że ograniczenie kalorii poprawia zdrowie i wydłuża życie, ale wiele z tego, jak to się dzieje, pozostaje tajemnicą, zwłaszcza jeśli chodzi o ochronę mózgu. Naukowcy z Buck odkryli rolę genu o nazwie OXR1, który jest niezbędny do wydłużenia życia w przypadku ograniczeń dietetycznych i niezbędny do zdrowego starzenia się mózgu.
„Kiedy ludzie ograniczają ilość spożywanego pokarmu, zazwyczaj myślą, że może to mieć wpływ na przewód pokarmowy lub gromadzenie się tkanki tłuszczowej, ale niekoniecznie wpływa to na mózg” – powiedział dr Kenneth Wilson, postdoc Bucka i pierwszy autor wyników badania, opublikowanego online 11 stycznia 2024 r. w czasopiśmie Nature Communications. „Jak się okazuje, jest to gen ważny w mózgu”.
Zespół ponadto zademonstrował szczegółowy mechanizm komórkowy pokazujący, w jaki sposób ograniczenia dietetyczne mogą opóźniać starzenie się i spowalniać postęp chorób neurodegeneracyjnych. Prace przeprowadzone na muszkach owocowych i komórkach ludzkich pozwoliły także zidentyfikować potencjalne cele terapeutyczne w zakresie spowolnienia starzenia się i chorób neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem.
„Odkryliśmy odpowiedź specyficzną dla neuronów, która pośredniczy w neuroprotekcji wynikającej z ograniczeń dietetycznych” – powiedział profesor Buck Pankaj Kapahi, dr, współautor badania. „Strategie takie jak okresowy post lub ograniczenie kalorii, które ograniczają składniki odżywcze, mogą zwiększyć poziom tego genu, pośrednicząc w jego działaniu ochronnym”.
„Gen jest ważnym czynnikiem odporności mózgu chroniącym przed starzeniem się i chorobami neurologicznymi” – stwierdziła profesor Buck Lisa Ellerby, dr, współautorka badania.
Zrozumienie zmienności reakcji na ograniczenia dietetyczne
Członkowie zespołu pokazali już mechanizmy, które poprawiają długość życia i zdrowie przy ograniczeniu diety, ale istnieje tak duża zmienność reakcji na zmniejszoną liczbę kalorii u poszczególnych osób i różnych tkanek, że jasne jest, że w grę wchodzi wiele jeszcze nieodkrytych procesów. Projekt ten rozpoczął się, aby zrozumieć, dlaczego różni ludzie reagują na diety w różny sposób.
Zespół rozpoczął od przeskanowania około 200 odmian much o różnym pochodzeniu genetycznym. Muchy hodowano stosując dwie różne diety, albo dietę normalną, albo dietę z ograniczeniami, która stanowiła tylko 10% normalnego żywienia. Naukowcy zidentyfikowali pięć genów, których specyficzne warianty znacząco wpływały na długość życia w przypadku ograniczeń dietetycznych. Spośród nich dwa miały odpowiedniki w ludzkiej genetyce.
Zespół wybrał do dokładnego zbadania jeden gen, zwany „musztardą” (mtd) u muszek owocowych i „odpornością na utlenianie 1” (OXR1) u ludzi i myszy. Gen chroni komórki przed uszkodzeniami oksydacyjnymi, ale mechanizm działania tego genu był niejasny. Utrata OXR1 u ludzi powoduje poważne wady neurologiczne i przedwczesną śmierć. U myszy dodatkowy OXR1 poprawia przeżycie w modelu stwardnienia zanikowego bocznego (ALS).
Związek między starzeniem się mózgu, neurodegeneracją i długością życia
Aby dowiedzieć się, jak gen aktywny w neuronach wpływa na ogólną długość życia, zespół przeprowadził serię szczegółowych testów. Odkryli, że OXR1 wpływa na kompleks zwany retromerem, który jest zestawem białek niezbędnych do recyklingu białek komórkowych i lipidów. „Retromer jest ważnym mechanizmem w neuronach, ponieważ determinuje los wszystkich białek wprowadzanych do komórki” – powiedział Wilson. Dysfunkcję retromeru powiązano z chorobami neurodegeneracyjnymi związanymi z wiekiem, które są chronione przez ograniczenia dietetyczne, zwłaszcza chorobami Alzheimera i Parkinsona.
Ogólnie rzecz biorąc, ich wyniki opowiedziały, jak ograniczenia dietetyczne spowalniają starzenie się mózgu poprzez działanie mtd/OXR1 w utrzymaniu retromeru. „Ta praca pokazuje, że szlak retromerów, który bierze udział w ponownym wykorzystaniu białek komórkowych, odgrywa kluczową rolę w ochronie neuronów, gdy brakuje składników odżywczych” – powiedział Kapahi. Zespół odkrył, że mtd/OXR1 zachowuje funkcję retromeru i jest niezbędny do funkcjonowania neuronów, zdrowego starzenia się mózgu i wydłużania życia obserwowanego w przypadku ograniczeń dietetycznych.
„Dieta ma wpływ na ten gen. Jedząc mniej, w rzeczywistości wzmacniasz mechanizm prawidłowego sortowania białek w komórkach, ponieważ komórki wzmagają ekspresję OXR1” – powiedział Wilson.
Zespół odkrył również, że zwiększenie mtd u muszek spowodowało wydłużenie ich życia, co skłoniło badaczy do spekulacji, że nadmierna ekspresja OXR1 u ludzi może pomóc w wydłużeniu życia. „Naszym kolejnym krokiem jest identyfikacja konkretnych związków, które zwiększają poziom OXR1 podczas starzenia, aby opóźnić starzenie się mózgu” – powiedział Ellerby.
„Mamy nadzieję, że dzięki temu będziemy mogli lepiej zrozumieć, dlaczego nasze mózgi w ogóle ulegają degeneracji” – powiedział Wilson.
„Dieta wpływa na wszystkie procesy zachodzące w organizmie” – powiedział. „Myślę, że ta praca wspiera wysiłki na rzecz przestrzegania zdrowej diety, ponieważ to, co jesz, będzie miało wpływ na więcej, niż myślisz”.
Kapahi jest założycielem i członkiem naukowej rady doradczej w Juvify Bio. Pozostali autorzy nie mają konfliktu interesów.