W nowym badaniu, prowadzonym wspólnie przez badaczy z Departamentu Spraw Weteranów Stanów Zjednoczonych oraz ze szpitala Brigham and Women’s Hospital, członka-założyciela systemu opieki zdrowotnej Mass General Brigham, globalny zespół naukowców przeprowadził jedno z największych badań asocjacji genetycznych dotyczących niewydolności serca spotykać się z kimś. Wykorzystując dane genomiczne pochodzące od ponad 90 000 pacjentów z niewydolnością serca i ponad miliona osób z grupy kontrolnej, zespół zidentyfikował 39 mutacji genetycznych związanych z niewydolnością serca, z których 18 nie było wcześniej zgłaszanych.
Naukowcy wskazali także siedem białek nadających się do stosowania jako lek, które po zastosowaniu specjalnie zaprojektowanych leków mogą zapobiec wystąpieniu niewydolności serca. Twierdzą, że ich ogólne ustalenia, opublikowane dzisiaj w Nature Communications, mogą pewnego dnia pomóc lekarzom w identyfikowaniu i leczeniu pacjentów z grupy ryzyka, zanim wystąpi niewydolność serca.
„Nasze badanie pozwala lepiej zrozumieć etiologię choroby, identyfikuje ścieżki przyczynowe i wskazuje potencjalne cele leków w pierwotnej profilaktyce niewydolności serca” – powiedziała główna autorka, dr Danielle Rasooly, pracownik naukowy na Wydziale Lekarskim Brighama. Rasooly jest także badaczem w programie Million Veteran VA.
Niewydolność serca dotyka ponad 60 milionów ludzi na całym świecie i 6 milionów w Stanach Zjednoczonych, co kosztuje amerykański system opieki zdrowotnej ponad 30 miliardów dolarów rocznie. Szacunkowy wskaźnik przeżycia pięcioletniego pacjentów, u których zdiagnozowano niewydolność serca, wynosi 50%, co zmusiło naukowców do lepszego zrozumienia środowiskowych i genetycznych czynników ryzyka związanych z niewydolnością serca.
Chociaż w kilku badaniach przeprowadzonych w ciągu ostatniej dekady wykorzystano zaawansowane techniki obliczeniowe do identyfikacji genetycznych czynników ryzyka niewydolności serca, naukowcy zastanawiali się, czy ograniczona wielkość próbek pozwoliła niektórym niezidentyfikowanym mutacjom prześlizgnąć się przez szczeliny. Badania asocjacyjne obejmujące cały genom (GWAS), które szukają różnic w DNA pacjentów chorych i zdrowych osób z grupy kontrolnej, są tak wszechstronne, jak zbiory danych, na których je zbudowano. GWAS z większymi próbami ma większą moc statystyczną, co oznacza, że jest w stanie znaleźć mutacje, które mogą zostać przeoczone w badaniach na mniejszych kohortach.
Zespół zbudował dużą kohortę, zbierając genomy z dwóch uznanych programów badań genomicznych. Program Million Veteran Program (MVP), ogólnokrajowy program rozpoczęty w 2011 r. w celu zbadania długoterminowych skutków zdrowotnych weteranów Stanów Zjednoczonych, dostarczył do badania 302 287 genomów. Niewydolność serca jest szczególnym problemem dla weteranów, a niektóre badania pokazują, że mogą być oni narażeni na większe ryzyko rozwoju chorób serca. Do chwili obecnej w programie MVP zapisało się ponad 950 000 weteranów.
„Chcemy podziękować wszystkim weteranom, którzy wzięli udział w konkursie MVP i umożliwili nam zbadanie, w jaki sposób geny wpływają na niewydolność serca” – powiedział Rasooly.
Pozostałe 977 323 genomy pobrano z konsorcjum HERMES (Heart Failure Molecular Epidemiology for Therapeutic Targets), które obejmuje dane od pacjentów z kilku krajów europejskich. W sumie zespół przeanalizował 1 279 610 próbek genomu, z czego 90 653 należało do pacjentów z niewydolnością serca.
Tak duży zbiór danych pozwolił badaczom Brigham and Veterans Association odkryć 38 mutantów lub wariantów genetycznych, które powiązano z występowaniem niewydolności serca. Osiemnaście z tych wariantów nie było wcześniej zgłaszanych jako czynniki ryzyka niewydolności serca w mniejszych badaniach GWAS.
Następnie badacze przeprowadzili technikę zwaną randomizacją mendlowską, która symuluje obliczeniowo, w jaki sposób określone interwencje mogą wpływać na wyniki choroby. Poszukiwali sygnatur genetycznych białek, których wzrost lub spadek u poszczególnych osób w ich zbiorze danych prowadził do zmniejszenia ryzyka niewydolności serca. Ich podejście wyłoniło siedem nadających się do stosowania leków białek spośród prawie 5000 kandydatów, które ich zdaniem można ukierunkować w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób serca u danej osoby.
Zespół twierdzi, że ich odkrycia, w połączeniu z przyszłymi analizami mającymi na celu lepsze zrozumienie genetycznych uwarunkowań niewydolności serca, mogą pewnego dnia umożliwić lekarzom przewidzenie, czy unikalny profil genetyczny pacjenta zwiększa ryzyko wystąpienia niewydolności serca w ciągu jego życia. Producenci leków mogą również wykorzystać badania zespołu do zawężenia zakresu białek, na które powinni się skupić, aby opracować leki minimalizujące ryzyko rozwoju niewydolności serca.
„Powszechnie wiadomo, że ponad 95% badań klinicznych kończy się niepowodzeniem i uważam, że techniki, które wykorzystaliśmy w tym badaniu, mogą zmniejszyć ten wskaźnik niepowodzeń” – powiedział Rasooly. „Cele leków zidentyfikowane na podstawie genetyki mają co najmniej dwukrotnie większe szanse na sukces w odkrywaniu leków”.
Badania te są finansowane ze środków Biura Badań i Rozwoju Departamentu Spraw Weteranów, Programu Milion Weteranów (Grant I01-CX001737 i I01-BX004821). Autorzy potwierdzają także przyznanie stypendium VA Merit Grant I01-CX001025.