Chirurdzy z NYU Langone Health przeszczepili genetycznie zmodyfikowaną nerkę świni, która nadal dobrze funkcjonuje po 32 dniach u mężczyzny uznanego za zmarłego na podstawie kryteriów neurologicznych i utrzymywanego z bijącym sercem przy wsparciu respiratora. Stanowi to najdłuższy okres, w jakim zmodyfikowana genetycznie nerka świni funkcjonowała u człowieka i ostatni krok w kierunku nadejścia alternatywnych, zrównoważonych dostaw narządów do przeszczepów.
Procedura, przeprowadzona 14 lipca 2023 r., Kierowana przez Roberta Montgomery’ego, MD, DPhil, H. Leon Pachter, MD Professor of Surgery, przewodniczącego Oddziału Chirurgii i dyrektora NYU Langone Transplant Institute, była piątym ksenotransplant wykonany na NYU Langone. Trwają obserwacje, a badanie potrwa do połowy września 2023 r.
„Ta praca pokazuje, że nerka świni – z tylko jedną modyfikacją genetyczną i bez eksperymentalnych leków lub urządzeń – może zastąpić funkcję ludzkiej nerki przez co najmniej 32 dni bez odrzucenia” – powiedział dr Montgomery, który wcześniej przeprowadzał pierwszy na świecie genetycznie zmodyfikowany przeszczep nerki świni człowiekowi zmarłemu 25 września 2021 r., a następnie druga podobna procedura 22 listopada 2021 r. Chirurdzy z Transplant Institute przeprowadzili latem 2022 r. dwa genetycznie zmodyfikowane przeszczepy serca świni.
Ponowne usunięcie kłopotliwego genu jest obiecujące
Pierwszą przeszkodą do pokonania w przypadku ksenoprzeszczepów jest zapobieganie tak zwanemu odrzuceniu nadostremu, które zwykle występuje zaledwie kilka minut po podłączeniu narządu zwierzęcego do układu krążenia człowieka. „Wybijając” gen kodujący biomolekułę znaną jako alfa-gal – która została zidentyfikowana jako odpowiedzialna za szybkie odrzucanie narządów świni przez ludzi za pośrednictwem przeciwciał – uniknięto natychmiastowego odrzucenia we wszystkich pięciu ksenoprzeszczepach w NYU Langone . Ponadto grasica świni, która jest odpowiedzialna za edukację układu odpornościowego, została osadzona pod zewnętrzną warstwą nerki, aby powstrzymać nowe, opóźnione odpowiedzi immunologiczne. Wykazano, że połączenie modyfikacji zapobiega odrzuceniu narządu przy jednoczesnym zachowaniu funkcji nerek.
Aby upewnić się, że czynność nerek organizmu jest podtrzymywana wyłącznie przez nerkę świni, obie natywne nerki biorcy przeszczepu zostały chirurgicznie usunięte. Jedna nerka świni została następnie przeszczepiona i natychmiast zaczęła wytwarzać mocz bez żadnych oznak nadostrego odrzucenia. Podczas fazy obserwacji personel kliniczny intensywnej terapii utrzymywał zmarłego na wsparciu, podczas gdy wydajność nerek świni była monitorowana i pobierano próbki za pomocą cotygodniowych biopsji. Poziomy kreatyniny, produktu przemiany materii występującego we krwi i wskaźnika czynności nerek, utrzymywały się na optymalnym poziomie przez cały czas trwania badania, a biopsja nie wykazała odrzucenia.
Operacja była ostatnią w większym badaniu zatwierdzonym przez specjalną komisję nadzorującą etykę badań w NYU Langone i została przeprowadzona po konsultacji z Departamentem Zdrowia Stanu Nowy Jork. To ważne badanie, które według kierowników badań może uratować wiele istnień ludzkich w przyszłości, było możliwe dzięki rodzinie 57-letniego mężczyzny, który zdecydował się oddać swoje ciało po oświadczeniu o śmierci mózgu i okolicznościach, w których jego narządy lub tkanki nie nadawały się do przeszczepu.
LiveOnNY, organizacja non-profit, która ułatwia dawstwo narządów i tkanek w aglomeracji Nowego Jorku, była kluczowym partnerem w staraniach o informowanie, wspieranie i współpracę w całym procesie autoryzacji z rodziną dawcy.
Wielki skok w kierunku nowego źródła narządów
W Stanach Zjednoczonych na liście oczekujących na przeszczep znajduje się ponad 103 000 osób, z czego prawie 88 000 czeka na nerkę, zgodnie z najnowszymi danymi federalnej Sieci Produkcji i Transplantacji Organów (OPTN). W 2022 roku około 26 000 osób otrzymało przeszczep nerki. Tymczasem prawie 808 000 osób w Stanach Zjednoczonych ma schyłkową niewydolność nerek.
„Po prostu nie ma wystarczającej liczby narządów dla każdego, kto ich potrzebuje” – powiedział dr Montgomery, który sam otrzymał przeszczep serca z wirusowym zapaleniem wątroby typu C w 2018 roku. „Zbyt wielu ludzi umiera z powodu braku dostępnych narządów i zdecydowanie wierzą, że ksenotransplantacja jest realnym sposobem, aby to zmienić”.
Nerkę i grasicę użyte w tej procedurze pobrano ze świni GalSafeTM, zwierzęcia opracowanego przez firmę Revivicor, Inc., spółkę zależną United Therapeutics Corporation. W grudniu 2020 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła świnię GalSafe jako potencjalne źródło środków terapeutycznych dla ludzi, a także źródło pożywienia dla osób z zespołem alfa-gal, alergią na mięso spowodowaną ukąszeniem kleszcza.
Mniej może znaczyć więcej w przypadku ksenotransplantacji nerek
Podczas gdy poprzednie genetycznie modyfikowane przeszczepy narządów świń obejmowały do 10 modyfikacji genetycznych, to ostatnie badanie pokazuje, że nerka świni z nokautem jednego genu może nadal działać optymalnie przez co najmniej 32 dni bez odrzucenia.
„Zebraliśmy teraz więcej dowodów, aby wykazać, że przynajmniej w nerkach samo wyeliminowanie genu, który wyzwala odrzucenie nadostre, wraz z klinicznie zatwierdzonymi lekami immunosupresyjnymi, może wystarczyć do skutecznego zarządzania przeszczepem u człowieka w celu uzyskania optymalnej wydajności – potencjalnie w długoterminowej” – powiedział dr Montgomery.
Zespół NYU Langone zastosował standardowe leki immunosupresyjne po przeszczepach w połączeniu ze wzmocnionymi badaniami przesiewowymi wirusa cytomegalii świń (pCMV) u świni dawcy, aby zapewnić bezpieczeństwo. Ostatnie badania wykazały, że pCMV może wpływać na wydajność narządów i potencjalnie powodować niewydolność narządów. Po 32 dniach nie wykryto pCMV i przeprowadzono ścisłą obserwację endogennego retrowirusa świni (PERV) wraz z sześcioma innymi wirusami będącymi przedmiotem zainteresowania.
Następne kroki
Monitorowanie biorcy nerki świni będzie kontynuowane przez kolejny miesiąc za zgodą rodziny, zgodą komisji etycznej i ciągłym wsparciem ze strony United Therapeutics. Dodatkowe dane z następnych kilku tygodni zostaną poddane dalszej analizie w celu głębszego zrozumienia tego wyjątkowego postępu medycznego.
„Uważamy, że wykorzystanie świni uznanej już przez FDA za bezpieczną w połączeniu z tym, co odkryliśmy w naszych dotychczasowych badaniach ksenotransplantacyjnych, przybliża nas do fazy badań klinicznych” – powiedział dr Montgomery. „Wiemy, że może to uratować tysiące istnień ludzkich, ale chcemy zapewnić najwyższe bezpieczeństwo i opiekę w miarę postępów”.
GalSafe jest znakiem towarowym firmy Revivicor, Inc.