Naukowcy z Western and Brown University poczynili przełomowy postęp w kierunku identyfikacji pierwotnej przyczyny i potencjalnej terapii stanu przedrzucawkowego.
Powikłania ciąży dotyczą nawet ośmiu procent ciąż na całym świecie i są główną przyczyną śmiertelności matek i płodów z powodu przedwczesnego porodu, powikłań z łożyskiem i braku tlenu.
Badania, prowadzone pod kierunkiem dr. Kun Ping Lu i Xiao Zhen Zhou w Western oraz dr. Surendra Sharma i Sukanta Jash z Brown zidentyfikowali toksyczne białko cis P-tau we krwi i łożysku pacjentów ze stanem przedrzucawkowym.
Według badań opublikowanych w Nature Communications, cis P-tau jest centralnym krążącym czynnikiem wywołującym stan przedrzucawkowy – „sprawcą kłopotów”, który odgrywa główną rolę w powodowaniu śmiertelnych powikłań.
„Podstawowa przyczyna stanu przedrzucawkowego pozostaje (jak dotąd) nieznana i bez znanej przyczyny nie ma lekarstwa. Przedwczesny poród jest jedynym środkiem ratującym życie” – powiedział Lu, profesor biochemii i onkologii w Schulich School of Medicine & Stomatologia. Lu jest także kierownikiem badań zachodnich w dziedzinie bioterapeutyki.
„Nasze badanie wskazuje, że cis P-tau jest kluczowym winowajcą i biomarkerem stanu przedrzucawkowego. Można go wykorzystać do wczesnej diagnostyki powikłań i stanowi kluczowy cel terapeutyczny” – powiedział Sharma, który niedawno odszedł ze stanowiska profesora patologii w Brown i medycyny laboratoryjnej (badania) oraz profesor pediatrii (badania).
W 2016 roku Sharma, czołowy badacz stanu przedrzucawkowego, wraz ze swoim zespołem ustalił, że stan przedrzucawkowy i choroby takie jak choroba Alzheimera mają podobne przyczyny związane z problemami białkowymi. Niniejsze badanie opiera się na tym odkryciu.
Do tej pory cis P-tau kojarzono głównie z zaburzeniami neurologicznymi, takimi jak choroba Alzheimera, urazowe uszkodzenia mózgu (TBI) i udar. Zależność tę odkryli Lu i Zhou w 2015 roku w wyniku kilkudziesięciu lat badań nad rolą białka tau w nowotworach i chorobie Alzheimera.
Przeciwciało opracowane przez Zhou w 2012 r., którego celem jest wyłącznie toksyczne białko, a jednocześnie pozostawienie zdrowego odpowiednika bez szwanku, przechodzi obecnie badania kliniczne na ludziach cierpiących na TBI i chorobę Alzheimera. Przeciwciało wykazało obiecujące wyniki w modelach zwierzęcych i hodowlach komórek ludzkich w leczeniu chorób mózgu.
Naukowcy byli ciekawi, czy to samo przeciwciało może okazać się potencjalnym lekiem na stan przedrzucawkowy. Testując przeciwciało na modelach mysich, uzyskano zdumiewające wyniki.
„W tym badaniu odkryliśmy, że przeciwciało cis-P-tau skutecznie usuwało toksyczne białko we krwi i łożysku oraz korygowało wszystkie cechy związane ze stanem przedrzucawkowym u myszy. Objawy kliniczne stanu przedrzucawkowego, takie jak podwyższone ciśnienie krwi, nadmiar białka w moczu i u płodu ograniczenia wzrostu zostały wyeliminowane, a ciąża przebiegła prawidłowo” – stwierdziła Sharma.
Sharma i jego zespół w Brown pracowali nad opracowaniem testu do wczesnego wykrywania stanu przedrzucawkowego i terapii pozwalających leczyć tę chorobę. Uważa, że wyniki tego badania przybliżyły ich do celu.
Bardziej podatne są kobiety rasy czarnej i latynoskiej
Tragiczna śmierć amerykańskiej mistrzyni lekkoatletyki Tori Bowie na początku tego roku rzuciła światło na stan przedrzucawkowy, który nieproporcjonalnie dotyka czarnoskórych i latynoskich kobiet.
Złota, srebrna i brązowa medalistka Igrzysk Olimpijskich w 2016 r. 32-letnia Bowie została znaleziona martwa w swoim łóżku 2 maja 2023 r., będąc w około ósmym miesiącu ciąży. Według protokołu sekcji zwłok powikłania mogły obejmować rzucawkę – ciężką postać stanu przedrzucawkowego.
„Badania wykazały, że kobiety niektórych ras mają geny, które mogą prowadzić do wyższego niż przeciętny poziomu ciśnienia krwi, ostatecznie tworząc warunki do stanu przedrzucawkowego w czasie ciąży. Prawdą jest jednak również, że w wielu krajach o niskim statusie społeczno-ekonomicznym nie ma rejestru rejestrującego PE Dlatego też jego powiązanie z innymi czynnikami środowiskowymi jest nadal niejasne” – stwierdził Sharma.
Stan przedrzucawkowy i mózg
Ostatnie badania rzuciły również światło na długoterminowe skutki stanu przedrzucawkowego i możliwe powiązania ze zdrowiem mózgu.
„Stan przedrzucawkowy stwarza bezpośrednie zagrożenie zarówno dla matki, jak i płodu, ale jego długoterminowe skutki są mniej poznane i wciąż się ujawniają” – stwierdziła Sharma. „Badania sugerują zwiększone ryzyko demencji w późniejszym życiu zarówno u matek, które doświadczyły stanu przedrzucawkowego, jak i u ich dzieci”. Jednakże związek przyczynowy pomiędzy stanem przedrzucawkowym a demencją nie jest znany.
Naukowcy twierdzą, że to nowe badanie wskazało potencjalną przyczynę złożonego związku między stanem przedrzucawkowym a zdrowiem mózgu.
„Nasze badanie dodaje kolejną warstwę do tej złożoności. Po raz pierwszy zidentyfikowaliśmy znaczny poziom cis P-tau poza mózgiem, w łożysku i krwi pacjentów ze stanem przedrzucawkowym. Sugeruje to głębszy związek między stanem przedrzucawkowym a problemami związanymi z mózgiem ”- powiedział Jash, główny autor badania.
W miarę jak badacze zagłębiają się w szczegóły, potencjalnym czynnikiem powodującym wystąpienie stanu przedrzucawkowego jest reakcja naszego organizmu na stres.
„Chociaż genetyka odgrywa rolę, czynniki takie jak stres mogą stanowić ważny element układanki. Zrozumienie, w jaki sposób stres i inne czynniki środowiskowe krzyżują się z markerami biologicznymi, takimi jak cis P-tau, może dać pełniejszy obraz” – powiedział Jash, adiunkt nauk molekularnych biologii, biologii komórki i biochemii (badania) oraz pediatrii (badania) w Brown.
Enzym reagujący na stres zwany Pin1
W latach 1996 i 1997 Lu i Zhou dokonali przełomowego odkrycia Pin1, który okazuje się być enzymem reagującym na stres. Jest to specyficzne białko w komórkach, które staje się aktywne lub zmienia swoje zachowanie w odpowiedzi na czynniki stresogenne, takie jak wyzwania środowiskowe, toksyny lub zmiany fizjologiczne.
„Pin1 odgrywa kluczową rolę w utrzymywaniu białek, w tym białka tau, w funkcjonalnym kształcie podczas stresu. Kiedy Pin1 zostaje inaktywowany, prowadzi do powstania toksycznego, zniekształconego wariantu tau – cis P-tau” – mówi. Zhou, profesor nadzwyczajny patologii i medycyny laboratoryjnej w Schulich Medicine & Dentistry.
Co ciekawe, Pin1 odgrywa kluczową rolę w sieciach sygnalizacji nowotworów, włączając liczne białka rakotwórcze i wyłączając wiele białek hamujących nowotwór. Występuje w dużych ilościach w większości nowotworów u ludzi, jest szczególnie aktywny w nowotworowych komórkach macierzystych, które uważa się za kluczowe w powstawaniu i rozprzestrzenianiu się nowotworów, a które trudno zwalczać za pomocą istniejących metod leczenia.
„Zasadniczo aktywacja Pin1 może prowadzić do raka. Z drugiej strony, zmniejszenie lub dezaktywacja Pin1 powoduje utworzenie się toksycznego białka cis P-tau, co prowadzi do utraty pamięci w chorobie Alzheimera i po TBI lub udarze. Teraz odkryliśmy, że ma to również związek ze stanem przedrzucawkowym” – powiedział Zhou.
„Wyniki mają daleko idące implikacje. Mogą zrewolucjonizować sposób, w jaki rozumiemy i leczymy szereg schorzeń, od problemów związanych z ciążą po zaburzenia mózgu” – stwierdził Lu.
Lu i Sharma spotkali się w Brown w 2019 r., gdzie Lu został zaproszony do wygłoszenia wykładu na temat swoich badań. Po angażującej sesji i kilku wspólnych kolacjach nawiązała się współpraca między zachodnimi badaczami a Brownem.
„Nauka nas zaskakuje. Nigdy nie myślałam o pracy nad znalezieniem terapii stanu przedrzucawkowego. Pokazuje to również, że współpraca może mieć charakter transformacyjny”.