Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego zidentyfikowali nowy proces sygnalizacji obejmujący receptory sprzężone z białkiem G (GPCR), cel komórkowy wykorzystywany już przez setki różnych leków. Odkrycie, opublikowane w Nature z 26 października 2022 roku, otwiera możliwości nowych terapii, w tym wielu form raka.
GPCR to największa i najbardziej zróżnicowana grupa receptorów błonowych u eukariontów – komórek zawierających jądro i inne organelle. Znajdując się na powierzchni komórki, działają jak skrzynka odbiorcza dla wiadomości w postaci cukrów, białek, lipidów i peptydów i odgrywają niezliczone role w funkcjach organizmu, w tym fundamentalnie w regulowaniu komunikacji między komórkami.
W rezultacie stały się ważnym celem terapeutycznym w leczeniu wszystkiego, od nadciśnienia tętniczego, przez astmę, po refluks żołądkowy, z ciągłymi badaniami ich potencjału w łagodzeniu stanów, takich jak cukrzyca, otyłość i choroba Alzheimera. Szacuje się, że ponad jedna trzecia wszystkich obecnych leków zatwierdzonych przez Food and Drug Administration jest skierowana na jednego lub więcej członków rodziny GPCR.
„Wierzymy, że te nowe odkrycia mogą zmienić podręcznikowy model sygnalizacji za pośrednictwem GPCR” – powiedział starszy autor badania dr Jin Zhang, profesor farmakologii w UC San Diego School of Medicine, profesor chemii i biochemii oraz profesor bioinżynierii na UC San Diego Jacobs of Engineering, „a to może mieć głębokie implikacje dla przyszłego rozwoju leków”.
Kanoniczny pogląd na GPCR polega na tym, że znajdują się na błonie komórkowej, gdzie aktywują różne reakcje, w tym enzym zwany kinazą regulowaną sygnałami pozakomórkowymi (ERK), który wyzwala kaskadę sygnałów kontrolujących wzrost i przeżycie komórek.
Jednak zespół Zhanga odkrył, że zasadniczo nie ma sygnalizacji ERK w błonie komórkowej komórki. Sygnalizacja ERK za pośrednictwem GPCR pochodzi raczej z endosomów – organelli w komórce, które sortują i pomagają dostarczać materiał z powierzchni do wewnętrznych miejsc docelowych lub pomagają degradować, przetwarzać i eksportować niepotrzebny materiał. Wiadomo, że GPCR są transportowane przez endosomy.
Sygnalizacja ERK reguluje transkrypcję wielu genów zaangażowanych w kontrolowanie wzrostu komórek. Rozregulowanie sygnalizacji ERK powiązano z kilkoma patologiami, w tym z rakiem. W związku z tym interwencja terapeutyczna ukierunkowana na członków szlaku sygnałowego ERK jest głównym przedsięwzięciem badaczy raka.
Pomimo silnych ról regulacyjnych, które te receptory odgrywają w sygnalizacji związanej z ERK, mechanizm leżący u podstaw aktywacji ERK regulowanej przez GPCR od dawna pozostaje tajemnicą.
„Odkryliśmy, że sygnalizacja ERK za pośrednictwem GPCR, po aktywacji w endosomach, propaguje się do jądra, gdzie włącza ważne geny kontrolujące wzrost komórek” – powiedział Zhang. „Biorąc pod uwagę bliższą odległość między endosomami a jądrem w porównaniu z błoną plazmatyczną i jądrem, być może komórki wykorzystują trójwymiarową organizację przestrzenną organelli komórkowych i wykorzystują„ skrót ”do wydajnej transdukcji sygnału receptora”.
Odkrycia podważają paradygmat, zgodnie z którym sygnały ERK regulowane przez GPCR pochodzą z powierzchni komórki. Oprócz ostatnich badań wykazujących, że aktywne receptory są obecne w komórkach, stwierdzili autorzy, dane pokazują, że sygnalizacja ERK, w której pośredniczy GPCR, pochodzi z endosomów obejmujących receptory związane z hormonami i aktywowane.
Poprzednie modele podręcznikowe sugerują, że GPCR mogą sygnalizować przez dwie różne klasy cząsteczek: białka G i arestyny. Arestyny są białkami wewnątrzkomórkowymi zaangażowanymi w kończenie sygnalizacji błony plazmatycznej. Wykazano, że odgrywają ważną rolę w sygnalizacji ERK, ale uważano, że służą jako rusztowanie umożliwiające aktywację ERK.
Nowe badania sugerują większą różnorodność w sposobie, w jaki GPCR sygnalizują w dół.
„Nasze dane silnie wspierają zaangażowanie arestyny w aktywację ERK, ale dzięki jej zdolności do pomagania w internalizacji receptora, a nie jako rusztowania dla ERK, jak wcześniej sądzono” – powiedział współautor dr Roger Sunahara, profesor farmakologii w UC San Diego School of Lekarstwo.
Zhang dodał, że nowe prace sugerują, że arestyny i białka G współpracują ze sobą, aby aktywować ERK w endosomach, przy czym arestyny eskortują receptory do endosomów, a białka G rekrutują maszynerię aktywacyjną ERK.
„Istnieją szerokie implikacje zarówno dla nauki podstawowej, jak i translacyjnej, biorąc pod uwagę dużą liczbę GPCR zaangażowanych w przekazywanie różnych wiadomości komórkowych w celu regulacji funkcji organizmu” – powiedział Zhang.
„Natychmiastową implikacją jest potencjalna ogólność proponowanego modelu, którą należy zbadać poza kilkoma receptorami, które badaliśmy w tej pracy. Jeśli chodzi o wpływ translacyjny, na rozwój leków GPCR wpłynęły koncepcje takie jak „stronnicza sygnalizacja”, z opracowanymi lekami preferencyjnie aktywować białka G lub arestyny. Oczekuje się, że odkrycie, że niektóre receptory wymagają współdziałania arestyn i białek G w celu aktywacji ERK, zmieni sposób opracowywania leków GPCR.
Wiele rodzajów nowotworów zawiera mutacje w białkach G, które przyczyniają się do rozwoju raka, powiedział dr J. Silvio Gutkind, wybitny profesor i kierownik Wydziału Farmakologii w UC San Diego School of Medicine oraz współkierownik nauk podstawowych w Hanna i Hanna Mark Glieberman Head and Neck Cancer Center w UC San Diego Moores Cancer Center.
„Wiele guzów zawiera trwale aktywne białka G i GPCR, w tym nowotwory okrężnicy, trzustki i wyrostka robaczkowego. Nowe odkrycia można teraz wykorzystać do opracowania nowych strategii leczenia w celu zapobiegania i leczenia tych nowotworów u ludzi”.
Współautorzy to: Yonghoon Kwon, Sohum Mehta, Mary Clark, Geneva Walters, Yanghao Zhong i Ha Neul Lee, wszyscy z UC San Diego.