Nowe badanie Yale ujawnia, że komórki rakowe z dodatkowymi chromosomami są zależne od tych chromosomów do wzrostu guza, a ich wyeliminowanie zapobiega tworzeniu się guzów w komórkach. Naukowcy stwierdzili, że odkrycia sugerują, że selektywne celowanie w dodatkowe chromosomy może zaoferować nową drogę leczenia raka.
Badanie zostało opublikowane 6 lipca w czasopiśmie Science.
Komórki ludzkie mają zazwyczaj 23 pary chromosomów; dodatkowe chromosomy to anomalia znana jako aneuploidia.
„Jeśli spojrzysz na przykład na normalną skórę lub normalną tkankę płuc, 99,9% komórek będzie miało odpowiednią liczbę chromosomów” – powiedział Jason Sheltzer, adiunkt chirurgii w Yale School of Medicine i główny autor badania. „Ale od ponad 100 lat wiemy, że prawie wszystkie nowotwory są aneuploidalne”.
Jednak nie było jasne, jaką rolę odgrywają dodatkowe chromosomy w raku – na przykład, czy powodują raka, czy są przez niego spowodowane.
„Przez długi czas mogliśmy obserwować aneuploidię, ale nie mogliśmy nią manipulować. Po prostu nie mieliśmy odpowiednich narzędzi” – powiedział Sheltzer, który jest również badaczem w Yale Cancer Center. „Ale w tym badaniu wykorzystaliśmy technikę inżynierii genowej CRISPR do opracowania nowego podejścia do eliminacji całych chromosomów z komórek nowotworowych, co jest ważnym postępem technicznym. Możliwość manipulowania aneuploidalnymi chromosomami w ten sposób doprowadzi do lepszego zrozumienia jak funkcjonują”.
Badanie było współprowadzone przez byłych członków laboratorium Vishruth Girish, obecnie doktor nauk medycznych. student Johns Hopkins School of Medicine i Asad Lakhani, obecnie doktor habilitowany w Cold Spring Harbor Laboratory.
Wykorzystując nowo opracowane podejście – które nazwali przywracaniem disomii w komórkach aneuploidalnych za pomocą celowania CRISPR lub ReDACT – naukowcy skupili się na aneuploidii w czerniaku, raku żołądka i liniach komórkowych jajnika. W szczególności usunęli nieprawidłową trzecią kopię długiej części – znanej również jako „ramię q” – chromosomu 1, która występuje w kilku rodzajach raka, jest powiązana z postępem choroby i występuje na wczesnym etapie rozwoju raka.
„Kiedy wyeliminowaliśmy aneuploidię z genomów tych komórek rakowych, zagroziło to złośliwemu potencjałowi tych komórek i utraciły one zdolność do tworzenia guzów” – powiedział Sheltzer.
Na podstawie tego odkrycia naukowcy zaproponowali, że komórki nowotworowe mogą mieć „uzależnienie od aneuploidii” – nazwa nawiązująca do wcześniejszych badań, w których odkryto, że eliminacja onkogenów, które mogą przekształcić komórkę w komórkę rakową, zakłóca zdolność raka do tworzenia guzów. To odkrycie doprowadziło do powstania modelu wzrostu raka zwanego „uzależnieniem od onkogenu”.
Badając, w jaki sposób dodatkowa kopia chromosomu 1q może promować raka, naukowcy odkryli, że wiele genów stymuluje wzrost komórek rakowych, gdy są nadreprezentowane – ponieważ są zakodowane na trzech chromosomach zamiast typowych dwóch.
Ta nadekspresja pewnych genów wskazała również naukowcom na podatność, którą można wykorzystać do celowania w nowotwory z aneuploidią.
Wcześniejsze badania wykazały, że do aktywacji niektórych leków potrzebny jest gen kodowany na chromosomie 1, znany jako UCK2. W nowym badaniu Sheltzer i jego współpracownicy odkryli, że komórki z dodatkową kopią chromosomu 1 były bardziej wrażliwe na te leki niż komórki z zaledwie dwiema kopiami, z powodu nadekspresji UCK2.
Ponadto zaobserwowali, że ta wrażliwość oznacza, że leki mogą przekierować ewolucję komórkową z dala od aneuploidii, pozwalając na populację komórek z normalną liczbą chromosomów, a zatem z mniejszym potencjałem do przekształcenia się w raka. Kiedy naukowcy stworzyli mieszaninę zawierającą 20% komórek aneuploidalnych i 80% komórek normalnych, komórki aneuploidalne przejęły kontrolę: po dziewięciu dniach stanowiły 75% mieszanki. Ale kiedy naukowcy wystawili 20% mieszaninę aneuploidów na działanie jednego z leków zależnych od UCK2, komórki aneuploidalne stanowiły zaledwie 4% mieszanki dziewięć dni później.
„To powiedziało nam, że aneuploidia może potencjalnie funkcjonować jako cel terapeutyczny dla raka” – powiedział Sheltzer. „Prawie wszystkie nowotwory są aneuploidalne, więc jeśli masz jakiś sposób selektywnego celowania w te komórki aneuploidalne, teoretycznie może to być dobry sposób na celowanie w raka, przy minimalnym wpływie na normalną, nienowotworową tkankę”.
Należy przeprowadzić więcej badań, zanim to podejście będzie można przetestować w badaniu klinicznym. Ale Sheltzer zamierza przenieść tę pracę na modele zwierzęce, ocenić dodatkowe leki i inne aneuploidie oraz połączyć siły z firmami farmaceutycznymi, aby przejść do badań klinicznych.
„Jesteśmy bardzo zainteresowani tłumaczeniami klinicznymi” — powiedział Sheltzer. „Zastanawiamy się więc, jak rozszerzyć nasze odkrycia w kierunku terapeutycznym”.