Wiek może być tylko liczbą, ale jest to liczba, która często niesie ze sobą niepożądane skutki uboczne, od łamliwych kości i słabszych mięśni po zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i raka. Teraz naukowcy z Instytutu Salka, we współpracy z Genentech, członkiem grupy Roche, wykazali, że mogą bezpiecznie i skutecznie odwrócić proces starzenia u myszy w średnim i starszym wieku poprzez częściowe przywrócenie ich komórek do młodszego stanu.
„Jesteśmy zachwyceni, że możemy zastosować to podejście przez całe życie, aby spowolnić starzenie się u normalnych zwierząt. Technika jest zarówno bezpieczna, jak i skuteczna u myszy” – mówi Juan Carlos Izpisua Belmonte, współautor korespondent i profesor Salk’s Gene Expression Laboratorium. „Oprócz walki z chorobami związanymi z wiekiem, podejście to może zapewnić społeczności biomedycznej nowe narzędzie do przywracania zdrowia tkanek i organizmu poprzez poprawę funkcji i odporności komórek w różnych sytuacjach chorobowych, takich jak choroby neurodegeneracyjne”.
Wraz ze starzeniem się organizmów zmienia się nie tylko ich wygląd zewnętrzny i zdrowie; każda komórka w ich ciele ma zegar molekularny, który rejestruje upływ czasu. Komórki izolowane od starszych ludzi lub zwierząt mają różne wzorce związków chemicznych wzdłuż ich DNA – zwane markerami epigenetycznymi – w porównaniu z młodszymi ludźmi lub zwierzętami. Naukowcy wiedzą, że dodanie do komórek mieszaniny czterech przeprogramowujących molekuł – Oct4, Sox2, Klf4 i cMyc, znanych również jako „czynniki Yamanaka” – może przywrócić te znaczniki epigenetyczne do ich pierwotnych wzorców. Dzięki temu podejściu naukowcy mogą przywrócić dorosłe komórki, mówiąc rozwojowo, do komórek macierzystych.
W 2016 roku laboratorium Izpisua Belmonte po raz pierwszy poinformowało, że może wykorzystać czynniki Yamanaka do przeciwdziałania oznakom starzenia i wydłużenia życia myszy z przedwczesną chorobą starzenia. Niedawno zespół odkrył, że nawet u młodych myszy czynniki Yamanaka mogą przyspieszyć regenerację mięśni. Po tych wstępnych obserwacjach inni naukowcy zastosowali to samo podejście do poprawy funkcji innych tkanek, takich jak serce, mózg i nerw wzrokowy, które są zaangażowane w widzenie.
W nowym badaniu Izpisua Belmonte i jego koledzy przetestowali wariacje podejścia do odmładzania komórkowego u zdrowych zwierząt w miarę ich starzenia. Jedna grupa myszy otrzymywała regularne dawki czynników Yamanaka od 15. miesiąca życia do 22. miesiąca życia, co odpowiada w przybliżeniu wiekowi 50-70 lat u ludzi. Inna grupa była leczona od 12 do 22 miesięcy, w wieku około 35 do 70 lat u ludzi. A trzecia grupa była leczona tylko przez jeden miesiąc w wieku 25 miesięcy, podobnie jak u ludzi w wieku 80 lat.
„Naprawdę chcieliśmy ustalić, że stosowanie tego podejścia przez dłuższy czas jest bezpieczne” – mówi Pradeep Reddy, naukowiec z Salk i współautor nowego artykułu. „Rzeczywiście nie widzieliśmy żadnych negatywnych skutków dla zdrowia, zachowania ani masy ciała tych zwierząt”.
W porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi, u myszy, które otrzymały czynniki Yamanaka, nie było zmian w komórkach krwi ani zmian neurologicznych. Co więcej, zespół nie wykrył raka w żadnej z grup zwierząt.
Kiedy naukowcy przyjrzeli się normalnym oznakom starzenia u zwierząt poddanych leczeniu, odkryli, że myszy pod wieloma względami przypominały młodsze zwierzęta. Zarówno w nerkach, jak i skórze, epigenetyka leczonych zwierząt bardziej przypominała wzorce epigenetyczne obserwowane u młodszych zwierząt. Po zranieniu komórki skóry leczonych zwierząt miały większą zdolność do proliferacji i były mniej podatne na tworzenie trwałych blizn – starsze zwierzęta zwykle wykazują mniejszą proliferację komórek skóry i więcej blizn. Ponadto cząsteczki metaboliczne we krwi leczonych zwierząt nie wykazywały normalnych zmian związanych z wiekiem.
Tę młodość zaobserwowano u zwierząt leczonych przez siedem lub 10 miesięcy czynnikami Yamanaka, ale nie u zwierząt leczonych tylko przez jeden miesiąc. Co więcej, gdy leczone zwierzęta analizowano w połowie leczenia, efekty nie były jeszcze tak oczywiste. Sugeruje to, że leczenie nie jest po prostu zatrzymaniem starzenia, ale aktywnym odwróceniem go do tyłu – chociaż potrzebne są dalsze badania, aby odróżnić te dwa.
Zespół planuje teraz przyszłe badania, aby przeanalizować, w jaki sposób określone cząsteczki i geny są zmieniane przez długotrwałe leczenie czynnikami Yamanaka. Opracowują również nowe sposoby dostarczania czynników.
„Pod koniec dnia chcemy przywrócić odporność i funkcjonowanie starszych komórek, aby były bardziej odporne na stres, urazy i choroby” – mówi Reddy. „To badanie pokazuje, że przynajmniej u myszy istnieje droga do osiągnięcia tego celu”.
Belmonte jest obecnie dyrektorem Instytutu w Altos Labs, Inc., a także jest profesorem w Instytucie Salk.
Inni autorzy to Mako Yamamoto, Isabel Guillen Guillen, Sanjeeb Sahu, Chao Wang, Yosu Luque, Javier Prieto, Lei Shi, Kensaku Shojima, Tomoaki Hishida i Concepcion Rodriguez Esteban z Salk; Kristen Browder, Zijuan Lai, Qingling Li, Feroza Choudhury, Weng Wong, Yuxin Liang, Dewakar Sangaraju, Wendy Sandoval, Michal Pawlak, Jason Vander Heiden i Heinrich Jasper z Genentech, Inc.; Amin Haghani i Steve Horvath z UCLA; Estrella Nuñez Delicado z Katolickiego Uniwersytetu San Antonio w Murcji; oraz Pedro Guillen Garcia z Clinica CEMTRO.
Badanie było wspierane przez Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM) i Fundación Dr. Pedro Guillén.