Naukowcy z Departamentu Energii w Oak Ridge National Laboratory definitywnie powiązali funkcję określonej domeny białek ważnych w biologii roślin-drobnoustrojów z wyzwalaczem raka u ludzi. Wiedza ta wymykała się naukowcom przez dziesięciolecia.
Odkrycia zespołu, opublikowane w Nature Communications Biology, otwierają nową drogę do opracowania selektywnych terapii lekowych do walki z różnymi nowotworami, takimi jak nowotwory, które zaczynają się w piersi i żołądku.
Naukowcy z ORNL postanowili eksperymentalnie udowodnić to, co po raz pierwszy wywnioskowali z badań obliczeniowych: że domena plazminogen-jabłko-nicienie, czyli PAN, jest powiązana z proliferacją komórek, która napędza wzrost guza u ludzi i sygnalizację obronną podczas interakcji roślina-mikroby w uprawach bioenergetycznych . Stowarzyszenie powstało po raz pierwszy, gdy naukowcy badali genomy upraw takich jak topola i wierzba.
W najnowszym badaniu zespół ORNL wskazał cztery podstawowe aminokwasy zwane resztami cysteiny w białku HGF, które mają kluczowe znaczenie dla funkcjonowania domeny PAN i zbadał ich zachowanie w ludzkich liniach komórek nowotworowych. Odkryli, że mutacja któregokolwiek z tych aminokwasów wyłączyła ścieżkę sygnałową znaną jako HGF-c-MET, która jest nienormalnie podwyższona w komórkach rakowych, powodując ich szybkie namnażanie się i rozprzestrzenianie.
Ponieważ wiadomo, że reszty cysteinowe pełnią wiele funkcji, naukowcy losowo przetestowali również inne cysteiny w całym białku i odkryli, że żadna z nich nie miała takiego samego wpływu na wyłączenie sygnalizacji HGF-c-MET. Zespół zauważył, że mutacja czterech kluczowych cystein nie miała wpływu na ogólną strukturę białka, a jedynie hamowała ścieżkę sygnałową raka.
Zakłócenie prawidłowego sygnału jest jednym z największych wyzwań w opracowywaniu nowych terapii przeciwnowotworowych, powiedział genetyk ORNL Wellington Muchero.
„Bardzo trudno jest zaprojektować molekuły, które będą ingerować w całe białko” – powiedział. „Znajomość konkretnych aminokwasów, które mają być celem w tym białku, to duży postęp. Nie musisz przeszukiwać całego białka; po prostu szukaj tych czterech konkretnych reszt”.
Identyfikacja tych podstawowych pozostałości jest świadectwem zdolności predykcyjnej, jaką zespół zbudował w ORNL, wykorzystując doświadczenie laboratorium w dziedzinie biologii i biochemii roślin, genetyki i biologii obliczeniowej, a także jego zasoby superkomputerowe i gen CRISPR/CAS-9 narzędzie do edycji.
Odkrycie może prowadzić do leczenia innych chorób, w tym przerwania ścieżki infekcji u komarów, aby zmniejszyć ich zdolność do przenoszenia pasożyta malarii, oraz zwalczania wirusa HLB zabijającego drzewa cytrusowe na Florydzie i Kalifornii poprzez atakowanie azjatyckiego owada psyllidae, który go rozprzestrzenia. .
W przypadku roślin naukowcy ORNL wykorzystują swoją wiedzę na temat domeny PAN, aby poprawić odporność na patogeny i szkodniki w uprawach biomasy, takich jak topola i wierzba, które można rozłożyć i przekształcić w zrównoważone paliwo do silników odrzutowych. Badają procesy genetyczne, które zachęcają do korzystnych interakcji między roślinami i drobnoustrojami w celu budowania odporności tych upraw.
Badania wykazują bliskie podobieństwa w strukturze DNA roślin, ludzi i innych organizmów, co czyni rośliny ważną platformą odkrywczą, powiedział Muchero. „Możemy robić rzeczy z roślinami, których nie można zrobić z ludźmi lub zwierzętami w procesie badawczym” – dodał.
„Mogę pracować z równą wydajnością w przypadku nowotworów roślin i ludzi. Specjalistyczna wiedza jest taka sama” – powiedziała Debjani Pal, badaczka podoktorancka ORNL z doświadczeniem w biochemii i badaniach nad nowotworami u ludzi. „Ustanowiliśmy zglobalizowaną platformę eksperymentalną w ORNL, która pokazuje, bez względu na system, którego używasz, roślinny lub zwierzęcy, jeśli twoja hipoteza jest poprawna, to nauka jest powtarzalna we wszystkich z nich, bez względu na to, jaką linię komórkową używasz. za pomocą.”
„W gruncie rzeczy mamy te same biologiczne podstawy” – powiedział Muchero.
Inni członkowie zespołu w dziale nauk biologicznych ORNL to Kuntal De, Carly Shanks, Kai Feng, Timothy Yates, Jennifer Morrell-Falvey, Russell Davidson i Jerry Parks.
Badania roślin były wspierane przez program badań biologicznych i środowiskowych Biura Nauki DOE. Finansowanie laboratoryjne ORNL wsparło prace z ludzkimi liniami komórkowymi. Badacze korzystali z zasobów Oak Ridge Leadership Computing Facility, ośrodka użytkownika Biura Naukowego DOE, a także ze środowiska Compute and Data Environment for Science w ORNL.
UT-Battelle zarządza Narodowym Laboratorium Oak Ridge w Biurze Naukowym DOE, które jest największym zwolennikiem badań podstawowych w naukach fizycznych w Stanach Zjednoczonych. Biuro Nauki DOE pracuje nad rozwiązaniem niektórych z najbardziej palących wyzwań naszych czasów. Aby uzyskać więcej informacji, odwiedź stronę energy.gov/science.