Naukowcy ze Szpitala Badawczego dla Dzieci St. Jude cofnęli agresywnego raka, przywracając komórki złośliwe do bardziej normalnego stanu. Guzy rabdoidalne to agresywny nowotwór, któremu brakuje kluczowego białka supresorowego. Odkrycia wykazały, że w przypadku braku supresora nowotworu usunięcie lub degradacja białka kontroli jakości DCAF5 odwróciła stan komórek nowotworowych. Wyniki te sugerują nowe podejście do leczenia raka – przywracanie komórek nowotworowych do wcześniejszego, bardziej normalnego stanu zamiast zabijania komórek nowotworowych za pomocą toksycznych terapii – może być możliwe. Wyniki opublikowano dzisiaj w czasopiśmie Nature.
„Zamiast wywoływać toksyczne zdarzenie, które zabija raka rabdoidalnego, byliśmy w stanie odwrócić stan nowotworowy, przywracając komórki do normalnego stanu” – powiedział starszy autor Charles WM Roberts, lekarz medycyny, wiceprezes wykonawczy i dyrektor St. Jude Comprehensive Cancer Center . „To podejście byłoby idealne, zwłaszcza gdyby można było zastosować ten paradygmat w przypadku innych nowotworów”.
„Odkryliśmy zależność, która faktycznie odwraca stan nowotworowy” – stwierdziła pierwsza autorka, dr Sandi Radko-Juettner, była studentka St. Jude Graduate School of Biomedical Sciences, obecnie kierownik programu badawczego w ramach programu dotyczącego nowotworów hematologicznych w St. Jude. „Standardowe terapie przeciwnowotworowe działają poprzez wywoływanie działań toksycznych, które uszkadzają również zdrowe komórki w organizmie. W tym przypadku wydaje się, że zamiast tego rozwiązujemy problem spowodowany utratą supresora nowotworu w przypadku raka rabdoidalnego”.
Narkotyzowanie tego, co nie jest celem
W przypadku wielu nowotworów nie ma celu, który można łatwo poddać działaniu leku. Często nowotwory te są spowodowane brakiem białka supresorowego nowotworu, więc nie ma bezpośredniego celu, ponieważ brakuje tego białka. Utrata supresorów nowotworów jest znacznie częstsza niż nabycie przez białko zdolności kierowania nowotworem. W związku z tym znalezienie sposobu na interwencję terapeutyczną w przypadku tych nowotworów ma wysoki priorytet. Naukowcy szukali sposobu na leczenie agresywnej grupy nowotworów spowodowanych utratą białka supresorowego nowotworu SMARCB1, kiedy odkryli nowe podejście do leczenia.
Grupa badaczy z St. Jude odkryła, że słabo zbadane białko DCAF5 jest niezbędne w przypadku guzów rabdoidalnych, w których brakuje SMARCB1. Początkowo zidentyfikowali DCAF5 jako cel, korzystając z portalu Mapa zależności (DepMap), czyli bazy danych linii komórek nowotworowych i genów kluczowych dla ich wzrostu. DCAF5 był główną zależnością w guzach rabdoidalnych. Po wstępnych ustaleniach naukowcy genetycznie usunęli lub zdegradowali DCAF5. Komórki nowotworowe powróciły do stanu nienowotworowego, utrzymując się nawet w długoterminowym modelu mysim.
„Zaobserwowaliśmy spektakularną reakcję” – powiedział Roberts. „Guz zniknął”.
Usunięcie kontroli jakości w celu odwrócenia procesu nowotworowego
Zwykle SMARCB1 jest niezbędnym składnikiem większego kompleksu białek regulującego chromatynę, zwanego kompleksem SWI/SNF. Nieoczekiwanie badanie wykazało, że w przypadku braku SMARCB1, DCAF5 rozpoznaje SWI/SNF jako nieprawidłowy i niszczy kompleks. Kiedy DCAF5 je degraduje, naukowcy wykazali, że SWI/SNF odtwarza i utrzymuje swoją zdolność do otwierania chromatyny i regulowania ekspresji genów. Choć poziom aktywności SWI/SNF przy braku SMARCB1 był w mniejszym stopniu niż zwykle, to jednak był wystarczający do całkowitego odwrócenia stanu nowotworowego.
„DCAF5 przeprowadza kontrolę jakości, aby upewnić się, że te maszyny do chromatyny są dobrze zbudowane” – powiedział Roberts. „Pomyśl o fabryce montującej maszynę. Potrzebujesz kontroli jakości, aby zbadać i znaleźć usterki, a także wycofać ją z linii, jeśli nie spełnia ona norm. DCAF5 przeprowadza taką ocenę jakości montażu kompleksów SWI/SNF, informując firmę komórkę, aby pozbyć się kompleksów, jeśli SMARCB1 jest nieobecny.”
„Mutacja SMARCB1 wyłącza programy genowe zapobiegające nowotworom. Celując w DCAF5, ponownie włączamy te programy genowe” – powiedział Radko-Juettner. „Odwracamy stan nowotworowy, ponieważ komórka staje się bardziej„ normalna ”, gdy te kompleksy nie są celem zniszczenia przez DCAF5”.
Przyszłe możliwości terapeutyczne w celu odwrócenia raka
„Z terapeutycznego punktu widzenia nasze wyniki są fascynujące” – powiedział Radko-Juettner. „DCAF5 jest częścią większej rodziny białek DCAF, w przypadku których wykazano, że mogą być ukierunkowane na leki. Wykazaliśmy, że w przypadku braku DCAF5 myszy nie miały zauważalnych skutków zdrowotnych, więc moglibyśmy potencjalnie obrać za cel DCAF5. Może to zabić komórki nowotworowe, ale powinno nie wpływa na zdrowe komórki. Zatem ukierunkowanie na DCAF5 może potencjalnie pozwolić uniknąć niepożądanej toksyczności promieniowania lub chemioterapii, co czyni go obiecującą drogą terapeutyczną, którą należy kontynuować.”
Odkrycia wykraczające poza DCAF5 mogą mieć konsekwencje dla innych nowotworów spowodowanych utratą supresora nowotworu.
„Zademonstrowaliśmy piękny dowód słuszności zasad” – powiedział Roberts. „Niezliczone rodzaje nowotworów są spowodowane utratą supresorów nowotworowych. Mamy nadzieję, że otworzyliśmy drzwi do myślenia o nowych sposobach podejścia do ukierunkowania przynajmniej niektórych z nich poprzez cofanie raka, zamiast go zabijać”.