Szlaki metaboliczne składają się z szeregu reakcji biochemicznych w komórkach, które przekształcają składnik wyjściowy w inne produkty. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że szlaki metaboliczne w połączeniu z zewnętrznymi czynnikami stresowymi wpływają na zdrowie komórek i tkanek. Wiele chorób człowieka, w tym choroby siatkówki lub choroby neurodegeneracyjne, wiąże się z zaburzeniami równowagi w szlakach metabolicznych.
Elisabeth Knust kieruje zespołem naukowców z Instytutu Biologii Komórek Molekularnych i Genetyki im. Maxa Plancka (MPI-CBG) w Dreźnie w Niemczech, którzy opisują istotną rolę jednego z takich szlaków metabolicznych w utrzymaniu zdrowia siatkówki w warunkach stresu. Badali klasyczne geny Drosophila cynobrowy, kardynał, biały i szkarłatny, pierwotnie scharakteryzowane dziesiątki lat temu i nazwane ze względu na ich rolę w pigmentacji koloru oczu, w szczególności w tworzeniu brązowego pigmentu oka muchy. Geny te kodują składniki szlaku kynureniny, którego aktywność przekształca tryptofan na różnych etapach w inne produkty. W tym badaniu autorzy podkreślili funkcję tego szlaku metabolicznego w zdrowiu siatkówki, niezależnie od jego roli w tworzeniu pigmentu.
Szlak Kynureniny jest konserwowanym ewolucyjnie szlakiem metabolicznym, który reguluje różnorodne procesy biologiczne. Jego zakłócenie może skutkować nagromadzeniem toksycznych lub ochronnych biomolekuł lub metabolitów, które mogą odpowiednio pogorszyć lub poprawić stan zdrowia mózgu, w tym siatkówki. Wiedza na temat tego ważnego szlaku metabolicznego została niedawno poszerzona przez zespół badawczy kierowany przez Elisabeth Knust, dyrektor Emerita w MPI-CBG, w ich publikacji w czasopiśmie Plos Genetics. Mając świadomość niezwykłej ochrony tego szlaku metabolicznego i genów, które go regulują, wykorzystali muchy jako system modelowy do odkrycia roli poszczególnych metabolitów w zdrowiu siatkówki. Naukowcy przyjrzeli się czterem genom – cynobrowemu, kardynalskiemu, białemu i szkarłatnemu – nazwanym na cześć nieprawidłowych kolorów oczu po ich utracie u much. „Ponieważ szlak Kynureniny jest zachowany od much do ludzi, zapytaliśmy, czy te geny regulują zdrowie siatkówki niezależnie od ich roli w tworzeniu pigmentu” – mówi Sarita Hebbar, jedna z głównych autorek badania.
Aby się tego dowiedzieć, naukowcy wykorzystali kombinację genetyki, zmian w diecie i biochemicznej analizy metabolitów w celu zbadania różnych mutacji muszki owocówki, Drosophila melanogaster. Sofia Traikov, współautorka, opracowała metodę analizy biochemicznej metabolitów szlaku Kynureniny. Umożliwiło to naukowcom powiązanie różnych poziomów metabolitów ze stanem zdrowia siatkówki. Odkryli, że jeden metabolit, 3-hydroksykynurenina (3OH-K), uszkadza siatkówkę. Co ważniejsze, mogą wykazać, że na stopień degeneracji wpływa równowaga między toksycznym 3OH-K a ochronnymi metabolitami, takimi jak kwas kinurenowy (KYNA), a nie tylko ich bezwzględne ilości. Sarita kontynuuje: „Dwoma z tych metabolitów karmiliśmy również normalne (niezmutowane) muchy i odkryliśmy, że 3OH-K zwiększa uszkodzenia siatkówki wywołane stresem, podczas gdy KYNA chroni siatkówkę przed uszkodzeniami związanymi ze stresem”. Oznacza to, że zdrowie siatkówki w pewnych warunkach można poprawić, zmieniając stosunek metabolitów szlaku Kynureniny.
Ponadto, skupiając się na tych czterech genach, a zatem na czterech odrębnych etapach szlaku, naukowcy byli w stanie wykazać, że nie tylko gromadzenie 3OH-K jako takiego, ale także jego lokalizacja w komórce, a tym samym jego dostępność w dalszych reakcjach, jest ważne dla zdrowia siatkówki.
„Ta praca pokazuje, że szlak Kynureniny jest ważny nie tylko w tworzeniu pigmentu, ale poziom poszczególnych metabolitów odgrywa ważną rolę w utrzymaniu zdrowia siatkówki” – mówi Elisabeth Knust, która nadzorowała badanie. Konkluduje: „W przyszłości stosunek różnych metabolitów oraz specyficzne miejsca ich gromadzenia i aktywności powinny być brane pod uwagę w strategiach terapeutycznych chorób z upośledzoną funkcją szlaku Kynureniny, obserwowanych w różnych stanach neurodegeneracyjnych”.