Stwierdzono, że gen kodujący białko związane z produkcją białka tau – białko motywu trójdzielnego 11 (TRIM11) – hamuje pogorszenie w modelach małych zwierząt chorób neurodegeneracyjnych podobnych do choroby Alzheimera (AD), jednocześnie poprawiając zdolności poznawcze i motoryczne. badania z Perelman School of Medicine na University of Pennsylvania. Ponadto zidentyfikowano, że TRIM11 odgrywa kluczową rolę w usuwaniu splątków białkowych, które powodują choroby neurodegeneracyjne, takie jak AD. Odkrycia opublikowano dzisiaj w Science.
AD jest najczęstszą przyczyną demencji u osób starszych, a około 6 milionów Amerykanów żyje obecnie z tą chorobą. Jest to postępująca choroba mózgu, która powoli niszczy pamięć i zdolność myślenia. Podstawowe badania w Penn Medicine prowadzone przez dr Virginię MY Lee, profesora Johna H. Ware’a III w dziedzinie badań nad patologią i medycyną laboratoryjną nad chorobą Alzheimera oraz nieżyjącego już dr hab. med. Johna Q. Trojanowskiego, byłego profesora medycyny geriatrycznej i gerontologii w Pathology and Laboratory Medicine ujawnia, że jedną z podstawowych przyczyn chorób neurodegeneracyjnych są splątki neurofibrylarne (NFT) białek tau, które powodują śmierć neuronów, prowadząc do objawów AD, takich jak utrata pamięci.
Oprócz AD, agregacja białek tau w NFT jest związana z ponad 20 innymi demencjami i zaburzeniami ruchowymi, w tym postępującym porażeniem nadjądrowym, chorobą Picka i przewlekłą traumatyczną encefalopatią, zbiorczo określanymi jako tauopatie. Niemniej jednak, w jaki sposób i dlaczego białka tau zlepiają się i tworzą agregaty fibrylarne, które tworzą NFT u pacjentów z tymi chorobami, pozostaje niejasne. Ta poważna luka w wiedzy sprawiła, że opracowanie skutecznych terapii stało się wyzwaniem dla naukowców.
„Większość organizmów ma systemy kontroli jakości białek, które usuwają wadliwe białka i zapobiegają nieprawidłowemu fałdowaniu i gromadzeniu się splotów – jak te, które obserwujemy w przypadku białek tau w mózgu osób z taupatiami – ale do tej pory nie wiedzieliśmy jak to działa u ludzi lub dlaczego działa nieprawidłowo u niektórych osób, a u innych nie” – powiedział starszy autor, dr Xiaolu Yang, profesor biologii raka w Penn. „Po raz pierwszy zidentyfikowaliśmy gen, który nadzoruje funkcję tau, i mamy obiecujący cel do opracowania terapii zapobiegających i spowalniających postęp choroby Alzheimera i innych pokrewnych zaburzeń”.
Yang i jego zespół, w tym pierwszy autor dr Zi-Yang Zhang, doktor habilitowany w laboratorium Yang, wcześniej odkryli, że białka TRIM odgrywają ważną rolę w kontroli jakości białek w komórkach zwierzęcych. Po zbadaniu ponad 70 ludzkich TRIM odkryli, że TRIM11 odgrywa główną rolę w hamowaniu agregacji tau. TRIM11 pełni trzy główne funkcje związane z kontrolą jakości białek tau. Po pierwsze, wiąże się z białkami tau, zwłaszcza zmutowanymi wariantami powodującymi choroby, i pomaga je wyeliminować. Po drugie, działa jako „opiekuńczy” dla tau, zapobiegając nieprawidłowemu fałdowaniu białek. Wreszcie TRIM11 rozpuszcza istniejące wcześniej agregaty tau.
Wykorzystując pośmiertne tkanki mózgowe 23 osób z AD i 14 kontroli zdrowia z banku tkanek Center for Neurodegenerative Disease Research – stworzonego i utrzymywanego przez Lee i Trojanowskiego – naukowcy potwierdzili te odkrycia i stwierdzili, że poziomy białka TRIM11 są znacznie obniżone w organizmie. mózgi osób z AD w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej.
Aby określić potencjalną przydatność TRIM11 jako środka terapeutycznego, naukowcy wykorzystali wektor wirusowy związany z adenowirusami (AAV), narzędzie powszechnie stosowane w terapii genowej, w celu dostarczenia genu TRIM11 do mózgu wielu modeli myszy. Naukowcy odkryli, że myszy z patologiami tau, które otrzymały gen TRIM11, wykazywały wyraźny spadek rozwoju i akumulacji NFT oraz miały znacznie lepsze zdolności poznawcze i motoryczne.
„Te odkrycia nie tylko mówią nam, że TRIM11 może odgrywać ważną rolę w ochronie ludzi przed chorobą Alzheimera i podobnymi chorobami, ale także widzimy, że możemy opracować przyszłe terapie, które uzupełnią TRIM11 u osób z niższymi poziomami” – powiedział Yang. „Chcemy współpracować z naszymi kolegami w celu zbadania możliwości opracowania terapii genowych, które zatrzymają postęp choroby neurodegeneracyjnej”.
Badanie to było wspierane przez National Institutes of Health (R01CA243520, UL1TR000003) i fundusze otrzymane przez Penn w ramach sponsorowanej umowy badawczej z Wealth Strategy Holding Limited.
Uwaga: Yang jest wynalazcą patentów i wniosków patentowych należących do University of Pennsylvania związanych z białkami TRIM oraz jest współzałożycielem i udziałowcem Evergreen Therapeutics LLC, która otrzymała inwestycje od Wealth Strategy Holding Limited. Penn i Yang otrzymali lub mogą otrzymać w przyszłości wynagrodzenie finansowe związane z licencjonowaniem pewnej własności intelektualnej Penn firmie Evergreen Therapeutics LLC.