Nowe badanie sposobu, w jaki różne tkanki odczytują informacje z genów, wykazało, że mózg i jądra wydają się być niezwykle otwarte na wykorzystanie wielu różnych rodzajów kodu do produkcji danego białka.
W rzeczywistości jądra muszek owocowych i ludzi wydają się być wzbogacone w produkty białkowe tych rzadko używanych fragmentów kodu genetycznego. Naukowcy twierdzą, że użycie rzadkich fragmentów kodu może być kolejną warstwą kontroli w genomie, która może mieć zasadnicze znaczenie dla płodności i innowacji ewolucyjnych.
Dziesięć lat po rozwiązaniu struktury DNA jako podwójnej helisy zasad A, C, T i G, Francis Crick odkodował etap pośredni, w którym trzy z tych liter są tłumaczone na „kodon”, przepis na pojedynczy aminokwas, budulec białka.
To, co było wówczas uderzające i wciąż nieco zagadkowe, to fakt, że ta warstwa kodu życia wykorzystywała 61 różnych trzyliterowych kodonów do wytworzenia zaledwie 20 aminokwasów, co oznacza, że wiele kodonów było używanych do opisania tej samej rzeczy.
„Na naszych zajęciach z biologii uczono nas, że zmiana z jednej wersji kodonu na drugą bez zmiany aminokwasu nazywana jest cichą mutacją. A to oznacza, że nie ma to znaczenia”. powiedział Don Fox, profesor nadzwyczajny farmakologii i biologii raka w Duke School of Medicine.
„Ale kiedy naukowcy zsekwencjonowali wszystkie te różne organizmy, znaleźli hierarchię” – powiedział Fox. „Niektóre kodony są bardzo częste, a inne naprawdę rzadkie”. A ten rozkład kodonów może się różnić w zależności od rodzaju tkanki w organizmie.
Fox zastanawiał się, czy te rzadkości mają wpływ na to, jak, powiedzmy, komórka wątroby wykonuje czynności wątroby i jak komórka kostna robi kości.
Fox i jego zespół, kierowany przez doktoranta Scotta Allena, chcieli przybliżyć rzadkie kodony, używając ich ulubionego modelu Drosophila melanogaster, laboratoryjnej muszki owocowej. Coraz więcej prac wykazało, że odmienne tkanki mają różne „ustawienie kodonów”, to znaczy różne częstotliwości kodonów synonimicznych występujących w różnych tkankach. Wiadomo, że rzadkie kodony spowalniają, a nawet zatrzymują produkcję białka, a „geny z wieloma tymi rzadkimi kodonami wytwarzają znacznie mniej białka” – powiedział Fox.
Fox współpracował z kolegą Christopherem Counterem, Georgem Barthem Geller Distinguished Professor of Pharmacology at Duke, aby zrozumieć gen zwany KRAS, który jest znany jako zły czynnik, szczególnie w przypadku raka trzustki i który zawiera wiele rzadkich kodonów. Zastanawiali się, dlaczego mutacja nowotworowa spowolniłaby produkcję białka, skoro normalnie mutacja rakowa powoduje więcej czegoś.
„Okazuje się, że sposób, w jaki KRAS jest zaprojektowany, powinien być bardzo trudny do wykonania” – powiedział Fox.
Zespół Foxa opracował nowy sposób analizy wykorzystania kodonów specyficznych dla tkanki, aby sprawdzić, gdzie i jak rzadkie kodony mogą być wykorzystywane u muszki owocowej, która ma prawdopodobnie najlepiej znany genom w nauce. Przeprowadzili serię eksperymentów, aby zmienić kodony zawarte w genie KRAS i odkryli, że rzadkie kodony mają dramatyczny wpływ na sposób, w jaki KRAS kontroluje sygnalizację między komórkami.
„Zdałem sobie sprawę z tej współpracy dotyczącej raka, że możemy przyjąć podobne podejście i zastosować je do mojego głównego pytania badawczego, czyli skąd tkanki wiedzą, czym są” – powiedział Fox.
W dalszych eksperymentach odkryli, że jądra much – i ludzi – są bardziej tolerancyjne na dużą różnorodność kodonów, ale jajniki muchy nie. Mózg muchy był również bardziej tolerancyjny na różne kodony. Praca ukazała się 6 maja w ogólnodostępnym czasopiśmie eLife.
Jeden konkretny gen z dużą liczbą rzadkich kodonów, RpL10Aa, jest ewolucyjnie nowszy i pomaga budować rybosom, maszynerię składania białek w komórce. Fox powiedział, że wydaje się, że rzadkie kodony tego genu służą do ograniczania jego aktywności tylko do bardziej tolerancyjnych jąder, a to z kolei może mieć kluczowe znaczenie dla płodności.
„Sposób, w jaki jądra wydają się pozwalać na ekspresję prawie każdego genu, być może czyni go pożywką, jeśli wolisz, dla nowych genów” – powiedział Fox. „Jądra wydają się być miejscem, w którym najpierw ulegają ekspresji młodsze geny. Uważamy więc, że jest to bardziej liberalna tkanka, która pozwala nowym genom przejąć kontrolę”.
„Sądzimy, że widzimy, że rzadkie kodony są sposobem na ograniczenie aktywności tego ewolucyjnie młodego genu do jąder” – powiedział Fox. „To uczyniłoby rzadkie kodony kolejną warstwą kontroli i dostrajania w genach”.
Redaktorzy eLife powiedzieli, że „praca otwiera nowe możliwości w identyfikowaniu użycia kodonów jako podstawy ekspresji genów specyficznej tkankowo u zwierząt”.
Badania te były wspierane przez American Cancer Society (RSG-128945), National Science Foundation oraz National Institutes of Health (R01-CA94184, P01-CA203657, R35-GM140844, R01-HL111527)