Prawie 30 lat temu naukowcy odkryli wyjątkową klasę cząsteczek przeciwnowotworowych w rodzinie mszywiołów – gromady bezkręgowców morskich występujących w wodach tropikalnych.
Struktury chemiczne tych cząsteczek, składające się z gęstego, bardzo złożonego węzła utlenionych pierścieni i atomów azotu, wzbudziły zainteresowanie chemików organicznych na całym świecie, którzy chcieli od podstaw odtworzyć te struktury w laboratorium. Jednak pomimo znacznych wysiłków było to zadanie nieuchwytne. To znaczy do tej pory.
Zespołowi chemików z Yale, piszącemu w czasopiśmie Science, udało się po raz pierwszy zsyntetyzować osiem związków, stosując podejście łączące wynalazczą strategię chemiczną z najnowszą technologią określania struktury małych cząsteczek.
„Te cząsteczki stanowią wyjątkowe wyzwanie w dziedzinie chemii syntetycznej” – powiedział Seth Herzon, doktorant Milton Harris '29. Profesor chemii na Wydziale Sztuki i Nauki Yale i autor-korespondent nowego badania. „Wiele grup badawczych próbowało odtworzyć te cząsteczki w laboratorium, ale ich struktury są tak gęste i tak misternie powiązane, że nie było to możliwe. Czytałem o próbach syntezy tych związków, odkąd byłem studentem absolwent na początku 2000 roku.”
W naturze cząsteczki te występują u niektórych gatunków mszywiołów – małych zwierząt wodnych, które żywią się, filtrując zdobycz z wody za pomocą maleńkich macek. Naukowcy na całym świecie uważają mszywioły za potencjalnie cenne źródło nowych leków, a wiele cząsteczek wyizolowanych z mszywiołów zbadano jako nowe środki przeciwnowotworowe. Jednak złożoność cząsteczek często ogranicza ich dalszy rozwój.
Zespół Herzona przyjrzał się konkretnemu gatunkowi mszywiołów zwanemu Securiflustra securifrons.
„Pracowaliśmy nad tymi cząsteczkami około dziesięć lat temu i chociaż nie udało nam się wówczas ich odtworzyć, uzyskaliśmy wgląd w ich strukturę i reaktywność chemiczną, co wpłynęło na nasz sposób myślenia” – powiedział Herzon.
Nowe podejście obejmowało trzy kluczowe elementy strategiczne. Po pierwsze, Herzon i jego zespół aż do końca procesu unikali konstruowania reaktywnego pierścienia heterocyklicznego, znanego jako indol. Pierścień heterocykliczny zawiera dwa lub więcej pierwiastków, a wiadomo, że ten konkretny pierścień jest reaktywny i powoduje problemy, powiedział Herzon.
Po drugie, badacze wykorzystali metody znane jako fotocyklizacje oksydacyjne do skonstruowania niektórych kluczowych wiązań w cząsteczkach. Jedna z tych fotocyklizacji obejmowała reakcję heterocyklu z tlenem cząsteczkowym, którą po raz pierwszy zbadał Harry Wasserman z Yale w latach sześćdziesiątych.
Na koniec Herzon i jego zespół zastosowali analizę dyfrakcji elektronów na mikrokryształach (MicroED), aby pomóc w wizualizacji struktury cząsteczek. Herzon stwierdził, że konwencjonalne metody określania struktury są w tym kontekście nieodpowiednie.
Rezultatem nowego podejścia jest osiem nowych syntetycznych cząsteczek o potencjale terapeutycznym i obietnica pojawienia się większej liczby nowych substancji chemicznych.
„Te cząsteczki idealnie wpisują się w moją miłość do złożonych, syntetycznych wyzwań” – powiedział Herzon, który jest także członkiem Yale Cancer Center i uczestniczy w zajęciach z farmakologii i radiologii terapeutycznej w Yale School of Medicine. „Pod względem masy cząsteczkowej są one skromne w porównaniu z innymi cząsteczkami, które badaliśmy w moim laboratorium. Jednak z punktu widzenia reaktywności chemicznej stanowią jedno z największych wyzwań, jakie kiedykolwiek podjęliśmy”.
Współautorami nowego badania są absolwenci chemii Yale, Brandon Alexander i Noah Bartfield. Współautorami są Vaani Gupta, absolwentka chemii Yale; Brandon Mercado, krystalograf rentgenowski Yale i wykładowca na Wydziale Chemii; i Mark Del Campo z Rigaku Americas Corporation.
Narodowa Fundacja Nauki pomogła w sfinansowaniu badań.