Podczas gdy naukowcy walczyli w przeszłości, aby stworzyć skuteczną szczepionkę przeciwko HIV, nowatorska strategia projektowania szczepionek jest realizowana przez naukowców ze Scripps Research, IAVI, Fred Hutchinson Cancer Center (Fred Hutch) oraz National Institutes of Health, National Institute of Allergy and Chorób Zakaźnych (NIAID) Vaccine Research Center (VRC) przedstawia nową obietnicę, zgodnie z danymi z pierwszego badania klinicznego na ludziach.
W artykule opublikowanym w Science 2 grudnia 2022 r. naukowcy ujawniają krytyczne nowe spostrzeżenia na temat ich nowej strategii szczepionkowej, która obejmuje stopniowe podejście do wytwarzania przeciwciał zdolnych do zwalczania szerokiej gamy wariantów wirusa HIV.
„Dane, które publikujemy w Science, po raz pierwszy pokazują, że można zaprojektować szczepionkę, która wywołuje u ludzi przeciwciała wykonane na zamówienie. Z góry określiliśmy pewne właściwości molekularne przeciwciał, które chcieliśmy wywołać, oraz wyniki ta próba pokazuje, że nasz antygen szczepionkowy konsekwentnie indukował właśnie te typy przeciwciał” – mówi starszy współautor dr William Schief, profesor i immunolog w Scripps Research oraz dyrektor wykonawczy ds. projektowania szczepionek w Neutralizing Antibody Center IAVI, którego laboratorium opracowało szczepionkę antygen. „Wierzymy, że ta strategia projektowania szczepionek będzie niezbędna do stworzenia szczepionki przeciwko HIV i może pomóc w tworzeniu szczepionek przeciwko innym trudnym patogenom”.
Badanie fazy 1, znane jako IAVI G001, przetestowało pierwszy etap wieloetapowego schematu szczepionki przeciw HIV, nad którym pracują naukowcy. Wyniki badań pokazują, że szczepionka miała korzystny profil bezpieczeństwa i wywołała ukierunkowaną odpowiedź u 97% zaszczepionych osób. Co ważne, badanie Science zawiera również szczegółową analizę immunologiczną odpowiedzi na szczepionki.
„HIV reprezentuje obszar pilnie niezaspokojonych potrzeb na całym świecie, co sprawia, że wyniki naszego badania klinicznego fazy 1 są tak zachęcające” — mówi Mark Feinberg, doktor nauk medycznych, prezes i dyrektor generalny IAVI. „Dzięki ścisłej współpracy wielu różnych naukowców, dyscyplin i instytucji jesteśmy o wiele bliżej zaprojektowania skutecznej szczepionki, która mogłaby pomóc zakończyć pandemię HIV”.
Przygotowanie układu odpornościowego
Szeroko neutralizujące przeciwciała (bnAb) są rzadkim rodzajem przeciwciał, które mogą zwalczać i chronić przed wieloma różnymi wariantami wirusa – w tym HIV. To dlatego naukowcy próbowali opracować szczepionkę przeciwko HIV, która indukuje bnAb, ale jak dotąd bez powodzenia.
Naukowcy biorący udział w badaniu stosują strategię znaną jako „celowanie w linię zarodkową”, aby ostatecznie wyprodukować bnAbs, które mogą chronić przed HIV. Pierwszy etap ukierunkowania na linię zarodkową obejmuje stymulację rzadkich komórek odpornościowych – znanych jako prekursorowe komórki B bnAb – które mogą ostatecznie ewoluować w komórki wytwarzające bnAb potrzebne do zablokowania wirusa. Aby wykonać ten pierwszy krok, naukowcy zaprojektowali dostosowaną cząsteczkę – znaną jako immunogen – która „przygotowała” układ odpornościowy i wywołałaby odpowiedzi z tych rzadkich komórek prekursorowych bnAb.
Nadrzędnym celem badania IAVI G001 było ustalenie, czy szczepionka ma akceptowalny profil bezpieczeństwa i może indukować odpowiedzi z tych prekursorowych komórek B bnAb.
„Dzięki szeroko zakrojonemu monitorowaniu bezpieczeństwa i tolerancji podczas badania wykazaliśmy, że szczepionka ma korzystny profil bezpieczeństwa, a jednocześnie nadal indukuje niezbędne komórki docelowe” – mówi autorka badania Dagna Laufer, wiceprezes i kierownik ds. rozwoju klinicznego w IAVI. „To duży krok naprzód w opracowaniu szczepionki przeciwko HIV, która jest zarówno bezpieczna, jak i skuteczna”.
Aby ustalić, czy indukowano docelowe komórki prekursorowe B bnAb, naukowcy przeprowadzili wyrafinowany proces analityczny.
„Przepływ pracy wielowymiarowych analiz immunologicznych przeniósł ocenę badań klinicznych na wyższy poziom” – mówi starszy współautor dr Adrian B. McDermott, były szef programu immunologii szczepionek w NIAID VRC. „Oceniając te ważne czynniki immunologiczne, pomogliśmy wykazać, dlaczego antygen szczepionkowy był w stanie wywołać ukierunkowaną odpowiedź u 97% biorców szczepionki”.
IAVI G001 był sponsorowany przez IAVI i odbył się w dwóch ośrodkach: George Washington University (GWU) w Waszyngtonie i Fred Hutch w Seattle, z udziałem 48 zdrowych dorosłych ochotników. Uczestnicy otrzymali albo placebo, albo dwie dawki antygenu szczepionkowego, eOD-GT8 60mer, wraz z adiuwantem opracowanym przez firmę farmaceutyczną GSK. Julie McElrath, doktor medycyny, współautorka, starszy wiceprezes i dyrektor Fred Hutch’s Vaccine and Infectious Disease Division oraz David Diemert, MD, profesor medycyny w GWU School of Medicine and Health Sciences, byli głównymi badaczami w procesie witryny.
Głębsze nurkowanie immunologiczne
W badaniu dokładnie zbadano również właściwości przeciwciał i komórek B indukowanych przez antygen szczepionkowy, co Schief porównuje do „patrzenia pod maskę samochodu”, aby zrozumieć, w jaki sposób układ odpornościowy działał w odpowiedzi na szczepionkę. Jedna analiza wykazała, że antygen szczepionkowy najpierw stymulował średnio 30 do 65 różnych prekursorów bnAb na zaszczepioną osobę, a następnie powodował namnażanie się tych komórek. Pomogło to wyjaśnić, dlaczego szczepionka wywołała pożądaną reakcję u prawie wszystkich uczestników.
Inne analizy zagłębiały się w specyficzne mutacje, jakie prekursorowe komórki B bnAb nabyły w czasie i jak mocno wiązały się z antygenem szczepionki. Badania te wykazały, że po każdej dawce szczepionki prekursorowe komórki B bnAb nabierały powinowactwa i kontynuowały korzystne szlaki dojrzewania.
Jednym z problemów związanych z tego typu podejściem do szczepionek jest pojęcie „konkurentów” – innymi słowy, limfocyty B indukowane przez antygen szczepionki, które nie są prekursorami bnAb. Naukowcy dokładnie zbadali reakcje „konkurentów”, a wyniki były bardzo zachęcające. Chociaż większość komórek B wyzwalanych przez szczepienie była w rzeczywistości „konkurentami”, te niepożądane komórki B nie mogły dopasować siły wiązania pożądanych prekursorów bnAb i nie wydawały się utrudniać dojrzewania odpowiedzi prekursora bnAb.
„Te odkrycia były bardzo zachęcające, ponieważ wskazywały, że zastosowane przez nas zasady projektowania immunogenów można zastosować do wielu różnych epitopów, czy to wirusa HIV, czy nawet innych patogenów” – dodaje Schief.
Dysponując tymi obiecującymi danymi obejmującymi zarówno bezpieczeństwo, jak i reakcje immunologiczne, naukowcy będą kontynuować iterację i projektować wzmacniające immunogeny, które mogłyby ostatecznie wywołać pożądane bnAb i zapewnić ochronę przed wirusem. Odkrycia te pojawiły się również wkrótce po dwóch dodatkowych badaniach opublikowanych w Immunity we wrześniu 2022 r., które pomogły zweryfikować podejście ukierunkowane na linię zarodkową w szczepieniach przeciwko HIV.
„Współpracując z IAVI, Scripps Research, VRC, GWU, dodatkowymi badaczami z Fred Hutch i wieloma innymi, ta próba i dodatkowe analizy pomogą w opracowaniu pozostałych etapów kandydującego schematu szczepienia przeciwko HIV – jednocześnie umożliwiając innym w pole do opracowania strategii szczepionek dla dodatkowych wirusów” – mówi McElrath z Fred Hutch.
IAVI, Scripps Research, NIAID, Fundacja Billa i Melindy Gatesów oraz Plan Awaryjny Prezydenta Stanów Zjednoczonych na rzecz Pomocy w AIDS (PEPFAR) za pośrednictwem Amerykańskiej Agencji ds. Rozwoju Międzynarodowego (USAID) współpracują z firmą biotechnologiczną Moderna w celu opracowania i przetestowania dostarczania mRNA te antygeny szczepionki na HIV. Trwają dwa badania kliniczne fazy I, które opierają się na IAVI G001, jedno (IAVI G002) w czterech ośrodkach w USA, a drugie (IAVI G003) w Centrum Badań nad Zdrowiem Rodziny w Kigali w Rwandzie oraz w Instytucie Aurum w Tembisa na południu Afryka. Oba testują dostarczanie mRNA eOD-GT8 60mer, który został oceniony jako rekombinowane białko w IAVI G001, a amerykańskie badanie obejmuje antygen przypominający zaprojektowany przez laboratorium Schief i dostarczony z technologią mRNA Moderna. Trzecia próba (HVTN302), prowadzona w dziesięciu ośrodkach w USA, polega na testowaniu dostarczania mRNA trzech różnych stabilizowanych trimerów HIV, zaprojektowanych w laboratorium Schief, które są kandydatami do dawek przypominających późnej fazy w wieloetapowych szczepionkach mających na celu indukcję bnAb. Wykorzystanie technologii mRNA mogłoby znacznie przyspieszyć tempo prac nad szczepionką przeciw HIV, ponieważ pozwala na szybszą produkcję materiału do badań klinicznych.
Ta praca była wspierana przez Bill & Melinda Gates Foundation Collaboration for AIDS Vaccine Discovery; Centrum Przeciwciał Neutralizujących IAVI; NIAID; Scripps Center for HIV/AIDS Vaccine Immunology and Immunogen Discovery and Scripps Consortium for HIV/AIDS Vaccine Development; oraz Ragon Institute of MGH, MIT i Harvard. Inne współpracujące organizacje to Duke Human Vaccine Institute, Karolinska Institutet i La Jolla Institute.