Ludzie potrafią wyczuć pięć różnych smaków: kwaśny, słodki, umami, gorzki i słony, za pomocą wyspecjalizowanych czujników na naszych językach zwanych receptorami smaku. Oprócz tego, że możemy cieszyć się pysznym jedzeniem, zmysł smaku pozwala nam określić skład chemiczny żywności i zapobiega spożywaniu substancji toksycznych.
Naukowcy ze Szkoły Medycznej UNC, w tym dr Bryan Roth, wybitny profesor farmakologii Michaela Hookera i dr Yoojoong Kim, badacz ze stopniem doktora w Roth Lab, postanowili niedawno odpowiedzieć na jedno bardzo podstawowe pytanie: „Jak czy dokładnie odczuwamy gorzki smak?”
Nowe badanie opublikowane w Nature ujawnia szczegółową strukturę białka receptora gorzkiego smaku TAS2R14. Oprócz poznania struktury tego receptora smaku badacze byli także w stanie określić, gdzie substancje o gorzkim smaku wiążą się z TAS2R14 i w jaki sposób je aktywują, umożliwiając nam odczuwanie smaku gorzkich substancji.
„Naukowcy wiedzą bardzo niewiele na temat struktury receptorów smaku słodkiego, gorzkiego i umami” – powiedział Kim. „Dzięki połączeniu metod biochemicznych i obliczeniowych znamy teraz strukturę receptora gorzkiego smaku TAS2R14 i mechanizmy inicjujące odczuwanie gorzkiego smaku w naszych językach”.
Te szczegółowe informacje są ważne przy odkrywaniu i projektowaniu kandydatów na leki, które mogą bezpośrednio regulować receptory smaku i potencjalnie leczyć choroby metaboliczne, takie jak otyłość i cukrzyca.
Od chemikaliów, przez elektryczność, po sensację
TAS2R14 należą do rodziny receptorów smaku gorzkiego, sprzężonych z białkiem G (GPCR). Receptory są przyłączone do białka zwanego białkiem G. TAS2R14 wyróżnia się na tle innych w swojej rodzinie tym, że potrafi zidentyfikować ponad 100 różnych substancji zwanych gorzkimi smakami.
Naukowcy odkryli, że kiedy gorzkie smakołyki wchodzą w kontakt z receptorami TAS2R14, substancje chemiczne wciskają się w określone miejsce na receptorze zwane miejscem allosterycznym, co powoduje zmianę kształtu białka, aktywując przyłączone białko G.
Wywołuje to szereg reakcji biochemicznych w komórce receptora smaku, prowadzących do aktywacji receptora, który może następnie wysyłać sygnały do drobnych włókien nerwowych – przez nerwy czaszkowe twarzy – do obszaru mózgu zwanego korą smakową. . To tutaj mózg przetwarza i odbiera sygnały jako gorycz. I oczywiście ten złożony system sygnalizacji pojawia się niemal natychmiast.
Rola cholesterolu w odbiorze gorzkiego smaku
Pracując nad zdefiniowaniem jego struktury, naukowcy odkryli inną unikalną cechę TAS2R14 – cholesterol pomaga mu w jego aktywacji.
„Cholesterol znajdował się w innym miejscu wiązania, zwanym kieszenią ortosteryczną w TAS2R14, podczas gdy gorzki smak wiąże się z miejscem allosterycznym” – powiedział Kim. „Dzięki symulacjom dynamiki molekularnej odkryliśmy również, że cholesterol wprowadza receptor w stan półaktywny, dzięki czemu może być łatwo aktywowany przez gorzki smak”.
Kwasy żółciowe powstające w wątrobie mają podobną budowę chemiczną jak cholesterol. Poprzednie badania sugerowały, że kwasy żółciowe mogą wiązać i aktywować TAS2R14, ale niewiele wiadomo na temat tego, jak i gdzie wiążą się z receptorem.
Wykorzystując swoją nowo odkrytą strukturę, naukowcy odkryli, że kwasy żółciowe mogą wiązać się z tą samą kieszenią ortosteryczną co cholesterol. Chociaż dokładna rola kwasów żółciowych lub cholesterolu w TAS2R14 pozostaje nieznana, może on odgrywać rolę w metabolizmie tych substancji lub w związku z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak otyłość czy cukrzyca.
Jak może to pomóc w opracowywaniu leków
Odkrycie tego nowego allosterycznego miejsca wiązania substancji o gorzkim smaku jest wyjątkowe.
Allosteryczny region wiążący znajduje się pomiędzy TAS2R14 i sprzężonym z nim białkiem G, zwanym białkiem G alfa. Region ten ma kluczowe znaczenie dla utworzenia kompleksu sygnalizacyjnego, który pomaga w przekazywaniu sygnału z receptora smaku do białka G do komórek receptora smaku.
„W przyszłości ta struktura będzie kluczem do odkrywania i projektowania kandydatów na leki, które będą mogły bezpośrednio regulować białka G poprzez miejsca allosteryczne” – powiedział Kim. „Mamy również możliwość wpływania na określone podtypy białka G, takie jak białko G alfa lub białko G beta, zamiast na inne szlaki białka G, których nie chcemy powodować żadnych innych skutków ubocznych”.
Roth i Kim dokonali wielu nowych odkryć, ale niektóre pozostawiają więcej pytań niż odpowiedzi. Prowadząc badanie genomiczne, odkryli, że białko TAS2R14 w kompleksie z przewodem pokarmowym ulega ekspresji poza językiem, szczególnie w móżdżku mózgu, tarczycy i trzustce. Naukowcy planują przyszłe badania w celu wyjaśnienia funkcji, jaką te białka mogą pełnić poza jamą ustną.
Prace te były wspierane przez inicjatywę NIH Illuminating the Druggable Genome Initiative.