CAMBRIDGE, MA — Wykorzystując sztuczną inteligencję zwaną głębokim uczeniem się, badacze z MIT odkryli klasę związków, które mogą zabić lekooporną bakterię, która co roku powoduje ponad 10 000 zgonów w Stanach Zjednoczonych.
W badaniu opublikowanym dzisiaj w Nature naukowcy wykazali, że związki te mogą zabić opornego na metycylinę Staphylococcus aureus (MRSA) hodowanego w naczyniu laboratoryjnym oraz w dwóch mysich modelach zakażenia MRSA. Związki te wykazują również bardzo niską toksyczność wobec komórek ludzkich, co czyni je szczególnie dobrymi kandydatami na leki.
Kluczową innowacją nowego badania jest to, że badacze byli także w stanie dowiedzieć się, jakiego rodzaju informacji wykorzystywał model głębokiego uczenia się do przewidywania siły działania antybiotyków. Wiedza ta może pomóc naukowcom w opracowaniu dodatkowych leków, które mogą działać jeszcze lepiej niż te zidentyfikowane w modelu.
„Wniosek był taki, że mogliśmy zobaczyć, czego nauczyły się modele, aby przewidzieć, że określone cząsteczki będą dobrymi antybiotykami. Nasza praca zapewnia ramy, które są oszczędne czasowo, zasobooszczędne i wnikliwe pod względem mechanicznym, począwszy od punktu widzenia struktury chemicznej w sposób, jakiego nie mieliśmy do tej pory” – mówi James Collins, profesor inżynierii medycznej i nauk ścisłych w Termeer w Instytucie Inżynierii i Nauki Medycznej (IMES) oraz na Wydziale Inżynierii Biologicznej MIT.
Felix Wong, postdoc w IMES i Broad Institute of MIT i Harvard, oraz Erica Zheng, była absolwentka Harvard Medical School, której doradzał Collins, są głównymi autorami badania będącego częścią projektu Antibiotics-AI Project w MIT. Misją tego projektu, kierowanego przez Collinsa, jest odkrycie w ciągu siedmiu lat nowych klas antybiotyków przeciwko siedmiu typom śmiercionośnych bakterii.
Wyjaśnialne przewidywania
MRSA, który co roku zakaża ponad 80 000 osób w Stanach Zjednoczonych, często powoduje infekcje skóry lub zapalenie płuc. Ciężkie przypadki mogą prowadzić do posocznicy, potencjalnie śmiertelnej infekcji krwi.
W ciągu ostatnich kilku lat Collins i jego współpracownicy z kliniki uczenia maszynowego w zdrowiu Abdula Latifa Jameela na MIT (Klinika Jameel) zaczęli wykorzystywać uczenie głębokie do prób znalezienia nowych antybiotyków. Ich prace przyniosły potencjalne leki przeciwko Acinetobacter baumannii – bakterii często spotykanej w szpitalach, a także wielu innym bakteriom lekoopornym.
Związki te zidentyfikowano za pomocą modeli głębokiego uczenia się, które mogą nauczyć się identyfikować struktury chemiczne powiązane z działaniem przeciwdrobnoustrojowym. Modele te następnie przesiewają miliony innych związków, generując przewidywania, które z nich mogą mieć silne działanie przeciwdrobnoustrojowe.
Tego typu wyszukiwania okazały się owocne, ale jednym z ograniczeń tego podejścia jest to, że modele mają charakter „czarnych skrzynek”, co oznacza, że nie ma sposobu, aby dowiedzieć się, na jakich cechach model oparł swoje przewidywania. Gdyby naukowcy wiedzieli, w jaki sposób modele formułują swoje przewidywania, łatwiej byłoby im zidentyfikować lub zaprojektować dodatkowe antybiotyki.
„W tym badaniu naszym celem było otwarcie czarnej skrzynki” – mówi Wong. „Modele te składają się z bardzo dużej liczby obliczeń imitujących połączenia neuronowe i nikt tak naprawdę nie wie, co się dzieje pod maską”.
Najpierw badacze przeszkolili model głębokiego uczenia się, korzystając ze znacznie rozszerzonych zbiorów danych. Wygenerowali te dane szkoleniowe, testując około 39 000 związków pod kątem aktywności antybiotykowej przeciwko MRSA, a następnie wprowadzili te dane oraz informacje o strukturze chemicznej związków do modelu.
„W zasadzie można przedstawić dowolną cząsteczkę jako strukturę chemiczną, a także określić model, czy ta struktura chemiczna jest antybakteryjna, czy nie” – mówi Wong. „Model jest szkolony na wielu takich przykładach. Jeśli następnie dasz mu jakąkolwiek nową cząsteczkę, nowy układ atomów i wiązań, możesz określić prawdopodobieństwo, że związek ten będzie miał działanie antybakteryjne”.
Aby dowiedzieć się, w jaki sposób model dokonuje swoich przewidywań, badacze zaadaptowali algorytm znany jako przeszukiwanie drzewa Monte Carlo, który został wykorzystany, aby ułatwić wyjaśnienie innych modeli głębokiego uczenia się, takich jak AlphaGo. Algorytm wyszukiwania umożliwia modelowi nie tylko oszacowanie aktywności przeciwdrobnoustrojowej każdej cząsteczki, ale także przewidywanie, które podstruktury cząsteczki prawdopodobnie odpowiadają za tę aktywność.
Potężna aktywność
Aby jeszcze bardziej zawęzić pulę potencjalnych leków, naukowcy przeszkolili trzy dodatkowe modele głębokiego uczenia się, aby przewidzieć, czy związki będą toksyczne dla trzech różnych typów komórek ludzkich. Łącząc te informacje z przewidywaniami dotyczącymi aktywności przeciwdrobnoustrojowej, naukowcy odkryli związki, które mogą zabijać drobnoustroje, wywierając jednocześnie minimalny niekorzystny wpływ na organizm ludzki.
Wykorzystując ten zbiór modeli, naukowcy zbadali około 12 milionów związków, z których wszystkie są dostępne na rynku. Na podstawie tego zbioru modele zidentyfikowały związki z pięciu różnych klas, w oparciu o podstruktury chemiczne w cząsteczkach, które według przewidywań były aktywne przeciwko MRSA.
Naukowcy zakupili około 280 związków i przetestowali je pod kątem MRSA hodowanego w naczyniu laboratoryjnym, co pozwoliło im zidentyfikować dwa z tej samej klasy, które okazały się bardzo obiecującymi kandydatami na antybiotyki. W testach na dwóch modelach mysich, jednym dotyczącym zakażenia skóry MRSA i drugim zakażenia ogólnoustrojowego MRSA, każdy z tych związków zmniejszał populację MRSA 10-krotnie.
Eksperymenty wykazały, że związki te wydają się zabijać bakterie, zakłócając ich zdolność do utrzymywania gradientu elektrochemicznego w błonach komórkowych. Ten gradient jest niezbędny dla wielu krytycznych funkcji komórki, w tym dla zdolności do wytwarzania ATP (cząsteczek wykorzystywanych przez komórki do magazynowania energii). Kandydat na antybiotyk odkryty przez laboratorium Collinsa w 2020 r., halicyna, wydaje się działać na zasadzie podobnego mechanizmu, ale jest specyficzny dla bakterii Gram-ujemnych (bakterii o cienkich ścianach komórkowych). MRSA to bakteria Gram-dodatnia o grubszych ścianach komórkowych.
„Mamy dość mocne dowody na to, że ta nowa klasa strukturalna jest aktywna przeciwko patogenom Gram-dodatnim, selektywnie rozpraszając protonową siłę napędową w bakteriach” – mówi Wong. „Cząsteczki atakują selektywnie błony komórkowe bakterii w sposób, który nie powoduje znacznych uszkodzeń błon komórkowych ludzi. Nasze znacznie ulepszone podejście do głębokiego uczenia się pozwoliło nam przewidzieć tę nową klasę strukturalną antybiotyków i umożliwiło stwierdzenie, że nie jest on toksyczny wobec ludzkie komórki.”
Naukowcy podzielili się swoimi odkryciami z Phare Bio, organizacją non-profit założoną przez Collinsa i innych w ramach projektu Antibiotics-AI. Organizacja non-profit planuje obecnie przeprowadzenie bardziej szczegółowej analizy właściwości chemicznych i potencjalnego zastosowania klinicznego tych związków. Tymczasem laboratorium Collinsa pracuje nad zaprojektowaniem dodatkowych kandydatów na leki w oparciu o wyniki nowego badania, a także wykorzystaniem modeli do poszukiwania związków, które mogą zabijać inne typy bakterii.
„Wykorzystujemy już podobne podejścia oparte na podstrukturach chemicznych do projektowania związków de novo i oczywiście możemy z łatwością zastosować to podejście od razu po wyjęciu z pudełka, aby odkryć nowe klasy antybiotyków przeciwko różnym patogenom” – mówi Wong.
Oprócz MIT, Harvardu i Broad Institute instytucjami współautorami artykułu są Integrated Biosciences, Inc., Wyss Institute for Biologly Inspired Engineering oraz Leibniz Institute of Polymer Research w Dreźnie w Niemczech.