Kortyzon i inne pokrewne glukokortykoidy są niezwykle skuteczne w hamowaniu nadmiernych reakcji immunologicznych. Jednak wcześniej zdumiewająco niewiele wiedziano o tym, jak dokładnie to robią. Zespół naukowców z Charité – Universitätsmedizin Berlin, Uniklinikum Erlangen i Uniwersytetu w Ulm zbadał teraz bardziej szczegółowo molekularny mechanizm działania. Jak podają naukowcy w czasopiśmie Nature, glukokortykoidy przeprogramowują metabolizm komórek odpornościowych, aktywując naturalne „hamulce” organizmu zapobiegające stanom zapalnym. Odkrycia te stanowią podstawę do opracowania środków przeciwzapalnych powodujących mniej i mniej poważne skutki uboczne.
Glikokortykoid kortyzon jest w rzeczywistości naturalnie obecny w organizmie jako kortyzol, hormon stresu. Organizm uwalnia kortyzol, aby poprawić reakcję organizmu na stres. Kortyzol interweniuje w metabolizm cukru i tłuszczów oraz wpływa na inne parametry, w tym ciśnienie krwi oraz częstość oddechów i serca. W większych dawkach hamuje także aktywność układu odpornościowego, co czyni go przydatnym w celach medycznych: syntetyczne pochodne glukokortykoidów, które dzięki swojej doskonałej skuteczności hamują stany zapalne, w większym stopniu niż naturalna substancja występująca w organizmie, stosowane są w leczeniu szeroką gamę chorób zapalnych o podłożu immunologicznym. Należą do najpowszechniej stosowanych leków.
Glukokortykoidy wpływają nie tylko na geny, ale także komórkowe źródła energii
Jednakże leki na bazie glukokortykoidów mają również skutki uboczne, szczególnie w wyższych dawkach i przy stosowaniu przez dłuższy czas. Te działania niepożądane są związane z innymi skutkami kortyzolu wytwarzanego przez organizm. Należą do nich wysokie ciśnienie krwi, osteoporoza, cukrzyca i przyrost masy ciała. W celu opracowania środków przeciwzapalnych wywołujących mniej i mniej poważne skutki uboczne zespół badaczy pod kierownictwem prof. Gerharda Krönke, dyrektora Katedry Reumatologii i Immunologii Klinicznej w Charité, przeprowadził obecnie dokładniejsze badania nad działaniem leków immunosupresyjnych działanie glukokortykoidów dokładnie działa.
„Wcześniej było wiadomo, że glukokortykoidy aktywują wiele genów w różnych komórkach organizmu” – wyjaśnia Krönke. „Ale dzięki temu mechanizmowi aktywują głównie zasoby obecne w organizmie. Nie wyjaśnia to w wystarczający sposób ich silnego działania immunosupresyjnego. W naszym badaniu udało nam się teraz wykazać, że glukokortykoidy wpływają nie tylko na ekspresję genów w komórkach odpornościowych. Wpływa także na elektrownie komórkowe, mitochondria. I że ten wpływ na metabolizm komórkowy jest z kolei kluczowy dla działania przeciwzapalnego wywieranego przez glukokortykoidy”.
Miecze do lemieszy
W badaniu zespół badawczy skupił się na makrofagach, rodzaju komórek odpornościowych odpowiedzialnych za eliminację intruzów, takich jak wirusy i bakterie. Komórki te mogą również odgrywać rolę w powstawaniu chorób zapalnych o podłożu immunologicznym. Naukowcy badali, jak te komórki odpornościowe – w tym przypadku pochodzące od myszy – reagowały na bodźce zapalne w warunkach laboratoryjnych i jakie skutki miało dodatkowe podanie glukokortykoidu. Naukowcy zaobserwowali, że oprócz wpływu na ekspresję genów, glukokortykoidy miały duży wpływ na odwracanie zmian w metabolizmie komórkowym zapoczątkowanych przez bodźce zapalne.
„Kiedy makrofagi wchodzą w tryb «walki», przekierowują swoją energię komórkową na uzbrojenie do walki. Zamiast dostarczać energię, ich mitochondria wytwarzają składniki potrzebne do walki z intruzami” – mówi Krönke, opisując zachodzące procesy. „Glukokortykoidy odwracają ten proces, wyłączając tryb „walki” i, że tak powiem, zamieniając miecze w lemiesze. Mała cząsteczka zwana itakonianem odgrywa w tym szczególnie ważną rolę”.
Itakonian pośredniczy w przeciwzapalnym działaniu glukokortykoidów
Itakonian jest substancją przeciwzapalną, którą organizm naturalnie wytwarza w swoich mitochondriach. Makrofagi wytwarzają go wcześnie, gdy są aktywowane, tak że reakcja zapalna ustąpi po pewnym czasie. Wytworzenie tego naturalnego, odpornościowego „hamulca” wymaga jednak wystarczającej ilości paliwa. Kiedy elektrownie komórki przygotowują się do walki, już tak nie jest, więc produkcja itakonianu maleje i po pewnym czasie zostaje zatrzymana. W przypadku normalnego, krótkotrwałego stanu zapalnego ten moment jest skuteczny, ponieważ w międzyczasie odpowiedź immunologiczna również opadła.
„W przypadku utrzymującego się bodźca zapalnego spadek produkcji itakonianu stanowi problem, ponieważ nie następuje wtedy „hamulec” immunologiczny, mimo że układ odpornościowy nadal pracuje na wszystkich poziomach, co ostatecznie przyczynia się do przewlekłego stanu zapalnego” – wyjaśnia dr Jean- Philippe Auger, naukowiec z Katedry Medycyny 3 – Reumatologii i Immunologii Uniklinikum Erlangen i pierwszy autor badania. „W tym miejscu interweniują glukokortykoidy. Przeprogramowując funkcję mitochondriów, przyspieszają tworzenie się itakonianu w makrofagach, przywracając jego działanie przeciwzapalne”.
Poszukiwanie nowych substancji aktywnych
Wykorzystując zwierzęce modele astmy i reumatoidalnego zapalenia stawów, badacze byli w stanie wykazać, w jakim stopniu działanie przeciwzapalne glukokortykoidów zależy od itakonianu. Glikokortykoidy nie działały na zwierzęta, które nie były zdolne do wytwarzania itakonianu. Zatem, jeśli itakonian pośredniczy w immunosupresyjnym działaniu kortyzonu, czy nie byłoby możliwe bezpośrednie podawanie itakonianu zamiast glukokortykoidów?
„Niestety, itakonian nie jest szczególnie dobrym kandydatem na lek przeciwzapalny, ponieważ jest niestabilny, a ze względu na wysoką reaktywność może powodować działania niepożądane, jeśli będzie podany ogólnoustrojowo” – wyjaśnia Krönke. „Poza tym zakładamy, że procesy u ludzi są nieco bardziej złożone niż u myszy. Dlatego naszym planem jest poszukiwanie nowych syntetycznych związków, które będą tak samo skuteczne jak glukokortykoidy w przeprogramowywaniu metabolizmu mitochondriów w komórkach odpornościowych, ale mają coraz mniej poważnych skutków ubocznych.”