Szczepionki RNA przeciwko Covid-19 okazały się skuteczne w zmniejszaniu ciężkości choroby. Jednak zespół badaczy z MIT pracuje nad tym, aby były one jeszcze lepsze. Poprawiając projekt szczepionek, naukowcy wykazali, że mogą wygenerować szczepionki RNA Covid-19, które przy niższej dawce wywołają silniejszą odpowiedź immunologiczną u myszy.
Adiuwanty to cząsteczki powszechnie stosowane w celu zwiększenia odpowiedzi immunologicznej na szczepionki, ale nie zastosowano ich jeszcze w szczepionkach RNA. W tym badaniu naukowcy z MIT opracowali zarówno nanocząsteczki stosowane do dostarczania antygenu Covid-19, jak i sam antygen, aby wzmocnić odpowiedź immunologiczną bez potrzeby stosowania osobnego adiuwanta.
Jeśli ten typ szczepionki RNA będzie dalej rozwijany do stosowania u ludzi, może pomóc w obniżeniu kosztów, zmniejszeniu wymaganej dawki i potencjalnie prowadzić do długotrwałej odporności. Testy naukowców wykazały również, że szczepionka podana donosowo wywołała silną odpowiedź immunologiczną w porównaniu z odpowiedzią wywołaną tradycyjnym szczepieniem domięśniowym.
„Dzięki szczepieniu donosowemu być może uda się zabić Covida w błonie śluzowej, zanim dostanie się on do organizmu” – mówi Daniel Anderson, profesor na Wydziale Inżynierii Chemicznej MIT, członek Instytutu Kocha i Instytutu Integracyjnych Badań nad Rakiem MIT for Medical Engineering and Science (IMES) i główny autor badania. „Szczepionki donosowe mogą być również łatwiejsze do podania wielu osobom, ponieważ nie wymagają zastrzyku”.
Naukowcy uważają, że skuteczność innych rodzajów szczepionek RNA, które są obecnie opracowywane, w tym szczepionek przeciwnowotworowych, można poprawić, włączając podobne właściwości stymulujące układ odpornościowy.
Były doktor habilitowany MIT Bowen Li, obecnie adiunkt na Uniwersytecie w Toronto; absolwent Allen Jiang; oraz były doktor habilitowany MIT Idris Raji, który był pracownikiem naukowym w Boston Children’s Hospital, są głównymi autorami nowego badania, które ukazuje się dzisiaj w Nature Biomedical Engineering. W skład zespołu badawczego wchodzi także Robert Langer, profesor Instytutu Davida H. Kocha w MIT i członek Instytutu Kocha, a także kilku innych badaczy z MIT.
Zwiększanie odporności
Szczepionki RNA składają się z nici RNA kodującej białko wirusowe lub bakteryjne, zwane także antygenem. W przypadku szczepionek na Covid-19 ten RNA koduje segment białka kolczastego wirusa. Ta nić RNA jest zapakowana w nośnik z nanocząstek lipidowych, który chroni RNA przed rozkładem w organizmie i pomaga mu przedostać się do komórek.
Po dostarczeniu do komórek RNA ulega translacji na białka wykrywane przez układ odpornościowy, wytwarzając przeciwciała i limfocyty T, które rozpoznają białko, jeśli dana osoba zostanie później zakażona wirusem SARS-CoV-2.
Oryginalne szczepionki RNA na Covid-19 opracowane przez firmy Moderna i Pfizer/BioNTech wywoływały silną odpowiedź immunologiczną, ale zespół z MIT chciał sprawdzić, czy można zwiększyć ich skuteczność, modyfikując je tak, aby miały właściwości stymulujące układ odpornościowy.
W tym badaniu naukowcy zastosowali dwie różne strategie wzmacniania odpowiedzi immunologicznej. W pierwszej kolejności skupili się na białku zwanym C3d, które stanowi część odpowiedzi immunologicznej zwanej układem dopełniacza. Ten zestaw białek pomaga organizmowi zwalczać infekcję, a rolą C3d jest wiązanie się z antygenami i wzmacnianie odpowiedzi przeciwciał na te antygeny. Od wielu lat naukowcy oceniają zastosowanie C3d jako adiuwantu molekularnego w szczepionkach wytwarzanych na bazie białek, takich jak szczepionka DPT.
„Biorąc pod uwagę obietnicę wykorzystania technologii mRNA w szczepionkach przeciw Covidowi, pomyśleliśmy, że będzie to fantastyczna okazja, aby sprawdzić, czy C3d może również odgrywać rolę adiuwanta w systemach szczepionek mRNA” – mówi Jiang.
W tym celu naukowcy opracowali mRNA tak, aby kodowało białko C3d połączone z antygenem, tak aby oba składniki były wytwarzane jako jedno białko przez komórki, które otrzymały szczepionkę.
W drugiej fazie swojej strategii naukowcy zmodyfikowali nanocząsteczki lipidowe wykorzystywane do dostarczania szczepionki RNA, tak aby lipidy nie tylko pomagały w dostarczaniu RNA, ale także wewnętrznie stymulowały silniejszą odpowiedź immunologiczną.
Aby zidentyfikować najskuteczniejsze lipidy, naukowcy stworzyli bibliotekę 480 nanocząstek lipidów o różnych typach składu chemicznego. Wszystkie one są lipidami „podatnymi na jonizację”, które stają się naładowane dodatnio, gdy dostaną się do środowiska kwaśnego. Oryginalne szczepionki Covid RNA zawierały również pewne jonizowane lipidy, ponieważ pomagają one nanocząstkom łączyć się z RNA i pomagają komórkom docelowym wchłonąć szczepionkę.
„Rozumieliśmy, że same nanocząsteczki mogą działać immunostymulująco, ale nie byliśmy do końca pewni, jaki skład chemiczny jest niezbędny do zoptymalizowania tej odpowiedzi. Zamiast więc próbować stworzyć idealną cząsteczkę, stworzyliśmy bibliotekę i oceniliśmy ją, a przez to zidentyfikowaliśmy pewne substancje chemiczne, które wydawały się poprawiać ich reakcję” – mówi Anderson.
W stronę szczepionek donosowych
Naukowcy przetestowali swoją nową szczepionkę, która zawierała zarówno C3d kodowany przez RNA, jak i najskuteczniejszy lipid ulegający jonizacji, zidentyfikowany na podstawie badań przesiewowych biblioteki, na myszach. Odkryli, że myszy, którym wstrzyknięto tę szczepionkę, wytworzyły 10 razy więcej przeciwciał niż myszy, którym podano szczepionki Covid RNA bez adiuwantu. Nowa szczepionka wywołała także silniejszą reakcję limfocytów T, które odgrywają ważną rolę w zwalczaniu wirusa SARS-CoV-2.
„Po raz pierwszy wykazaliśmy synergistyczne wzmocnienie odpowiedzi immunologicznych poprzez inżynierię zarówno RNA, jak i nośników jego dostarczania” – mówi Li. „Skłoniło nas to do zbadania możliwości podawania donosowego nowej platformy szczepionek RNA, biorąc pod uwagę wyzwania, jakie stwarza bariera śluzowo-rzęskowa w górnych drogach oddechowych”.
Kiedy naukowcy podali szczepionkę donosowo, zaobserwowali podobnie silną odpowiedź immunologiczną u myszy. Szczepionka donosowa, gdyby została opracowana do stosowania u ludzi, mogłaby potencjalnie zapewnić lepszą ochronę przed infekcją, ponieważ wywołałaby odpowiedź immunologiczną w tkankach błony śluzowej wyściełającej przewody nosowe i płuca.
Ponieważ szczepionki samoadjuwantowe wywołują silniejszą reakcję już przy niższej dawce, podejście to może również pomóc w obniżeniu kosztów dawek szczepionek, co mogłoby umożliwić dotarcie do większej liczby osób, zwłaszcza w krajach rozwijających się, twierdzą naukowcy.
Laboratorium Andersona bada obecnie, czy ta platforma samoadjuwantowa może również pomóc we wzmocnieniu odpowiedzi immunologicznej innych typów szczepionek RNA, w tym szczepionek przeciwnowotworowych. Współpracując z firmami zajmującymi się opieką zdrowotną, naukowcy planują także przetestować skuteczność i bezpieczeństwo nowych formuł szczepionek na większych modelach zwierzęcych, mając nadzieję, że ostatecznie uda im się przetestować je na pacjentach.
Badanie zostało sfinansowane przez National Institutes of Health i Translate Bio.