Naukowcy odkrywają nowy sposób na rozbrojenie śmiercionośnego białka, które pojawia się również w nowotworach płuc, piersi i jelita grubego.
Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco opracowali potencjalny lek, który może pomóc w wykształceniu raka trzustki, który prawie zawsze kończy się śmiercią, chorobą uleczalną, a może nawet wyleczalną.
Nowa cząsteczka trwale modyfikuje przebiegłą mutację powodującą raka, zwaną K-Ras G12D, która jest odpowiedzialna za prawie połowę wszystkich przypadków raka trzustki i pojawia się w niektórych postaciach raka płuc, piersi i okrężnicy.
Rak trzustki występuje rzadziej niż inne nowotwory, ale brak możliwości leczenia sprawia, że jest on bardziej śmiertelny i co roku w Stanach Zjednoczonych umiera na niego ponad 50 000 osób.
„Przez dziesięć lat pracowaliśmy nad dostosowaniem terapii raka trzustki do terapii innych nowotworów” – powiedział dr Kevan Shokat, profesor na Wydziale Farmakologii Komórkowej i Molekularnej, który kierował pracami. „Ten przełom jest pierwszym, którego celem jest G12D i daje nam solidną podstawę do walki z tą wyniszczającą mutacją”.
Wyniki ukazały się 5 marca 2024 r. w czasopiśmie Nature Chemical Biology.
Shokat i jego współpracownicy opracowali pierwszy lek przeciwnowotworowy, który miał zatrzymać inną mutację K-Ras, G12C, w 2013 r. Od tego czasu zatwierdzono dwie terapie do stosowania w leczeniu raka płuc i piersi, ale postęp nie przesunął igły w leczeniu rak trzustki.
Niezwykle powszechna mutacja
Mutacje K-Ras są niezwykle częste w raku trzustki i wyjaśniają 90% przypadków. Około połowa z tych mutacji to G12D, która różni się od większości innych mutacji K-Ras pojedynczym podstawieniem aminokwasu.
Ta niewielka różnica między białkami zdrowymi i rakotwórczymi, w których glicyna (G) zmienia się w asparaginian (D), stanowiła ogromne wyzwanie dla chemików.
„Istnieje bardzo niewiele cząsteczek, które potrafią wyczuć różnicę między rakotwórczym asparaginianem a glicyną” – powiedział Shokat. „Aby stworzyć dobre terapie, potrzebujemy leków, które działają tylko na komórki nowotworowe, bez wpływu na zdrowe komórki”.
Zespół Shokata wyobraził sobie cząsteczkę mieszczącą się w kieszeni białka K-Ras, a następnie trwale – i nieodwracalnie – związaną z nieuczciwym asparaginianem. Gwałtowny rozwój badań, który nastąpił po odkryciu Shokata w 2013 r., umożliwił im opracowanie szablonu substancji chemicznych, które niezawodnie przedostawały się do danego zakątka białka.
„Kiedy już ustaliliśmy strukturę naszych cząsteczek, wiedzieliśmy, że znajdują się one w białku we właściwym miejscu” – powiedział Shokat. „Wtedy moglibyśmy zbadać małe zakamarki i zakamarki potrzebne do odkrycia chemii asparaginianu”.
Czy zagięcie cząsteczki może prowadzić do wyleczenia?
Naukowcy sprawdzili dziesiątki substancji chemicznych.
„To jak wspinanie się nową trasą w górach – możesz być silny, ale długość ramion ogranicza to, co możesz zrobić” – powiedział Shokat. „Dostosowywanie rozgałęzień tych cząsteczek, aby ustawić je w tej niewiarygodnie ciasnej przestrzeni wokół G12D, wymagało wielu prób i błędów. Niektórzy dotarli do celu, ale potem ponieśli porażkę i zaczynaliśmy od nowa”.
W końcu znaleźli zwycięską cząsteczkę. Osiadł w odpowiednim narożniku K-Ras i wygiął się w nowy kształt, który silnie zareagował z asparaginianem.
Cząsteczka hamuje wzrost guza wywołanego przez G12D w liniach komórek nowotworowych, a także w zwierzęcym modelu ludzkiego raka. I nigdy nie atakował zdrowych białek.
Naukowcy optymalizują obecnie cząsteczkę, aby była wystarczająco trwała, aby zwalczać raka w organizmie człowieka. Shokat powiedział, że dzięki korzyściom płynącym z tego badania nowe terapie raka trzustki będą mogły wejść do badań klinicznych już za dwa do trzech lat.
„Wiele nauczyliśmy się dzięki innym terapiom celowanym i wiemy, jak szybko zastosować takie odkrycia w praktyce klinicznej” – powiedziała Margaret Tempero, lekarz medycyny, dyrektor Centrum Trzustki UCSF. „Skuteczny lek ukierunkowany na K-RAS G12D może mieć przełomowe skutki dla pacjentów z rakiem trzustki”.