Badania przeprowadzone w Instytucie Babraham pozwoliły opracować metodę „przeskakiwania w czasie” ludzkich komórek skóry o 30 lat, cofając zegar starzenia się komórek bez utraty ich wyspecjalizowanej funkcji. Dzięki pracy badaczy z programu badawczego Instytutu Epigenetyki udało się częściowo przywrócić funkcję starszych komórek, a także odmłodzić molekularne miary wieku biologicznego. Wyniki badań opublikowano dzisiaj w czasopiśmie eLife i chociaż są na wczesnym etapie badań, mogą zrewolucjonizować medycynę regeneracyjną.
Czym jest medycyna regeneracyjna?
Wraz z wiekiem zdolność naszych komórek do funkcjonowania spada, a genom gromadzi ślady starzenia. Biologia regeneracyjna ma na celu naprawę lub wymianę komórek, w tym starych. Jednym z najważniejszych narzędzi biologii regeneracyjnej jest nasza zdolność do tworzenia „indukowanych” komórek macierzystych. Proces ten składa się z kilku etapów, z których każdy usuwa niektóre ślady, które czynią komórki wyspecjalizowanymi. Teoretycznie te komórki macierzyste mogą stać się dowolnym typem komórek, ale naukowcy nie są jeszcze w stanie wiarygodnie odtworzyć warunków do ponownego różnicowania komórek macierzystych we wszystkie typy komórek.
Cofanie czasu
Nowa metoda, oparta na nagrodzonej Nagrodą Nobla technice, którą naukowcy wykorzystują do wytwarzania komórek macierzystych, rozwiązuje problem całkowitego wymazania tożsamości komórek poprzez zatrzymanie przeprogramowania części procesu. Umożliwiło to naukowcom znalezienie dokładnej równowagi między przeprogramowaniem komórek, co czyni je biologicznie młodszymi, a jednocześnie możliwością odzyskania ich wyspecjalizowanej funkcji komórkowej.
W 2007 roku Shinya Yamanaka był pierwszym naukowcem, który zamienił normalne komórki, które mają określoną funkcję, w komórki macierzyste, które mają specjalną zdolność do rozwijania się w dowolny typ komórki. Pełny proces przeprogramowania komórek macierzystych trwa około 50 dni przy użyciu czterech kluczowych cząsteczek zwanych czynnikami Yamanaka. Nowa metoda, zwana “przeprogramowaniem przejściowym fazy dojrzewania”, wystawia komórki na działanie czynników Yamanaka przez zaledwie 13 dni. W tym momencie usuwane są zmiany związane z wiekiem, a komórki chwilowo tracą swoją tożsamość. Częściowo przeprogramowanym komórkom dano czas na wzrost w normalnych warunkach, aby zaobserwować, czy powróciła ich specyficzna funkcja komórek skóry. Analiza genomu wykazała, że komórki odzyskały markery charakterystyczne dla komórek skóry (fibroblasty), co zostało potwierdzone przez obserwację produkcji kolagenu w przeprogramowanych komórkach.
Wiek to nie tylko liczba
Aby pokazać, że komórki zostały odmłodzone, naukowcy szukali zmian w cechach charakterystycznych starzenia. Jak wyjaśnił dr Diljeet Gill, stażysta w laboratorium Wolfa Reika w Instytucie, który prowadził prace jako doktorant: „Nasze zrozumienie starzenia się na poziomie molekularnym polepszyło się w ciągu ostatniej dekady, dając początek technikom, które pozwalają naukowcom mierzyć zmiany biologiczne w ludzkich komórkach związane z wiekiem. Udało nam się zastosować to w naszym eksperymencie, aby określić zakres przeprogramowania naszej nowej metody”.
Badacze przyjrzeli się wielu miarom wieku komórkowego. Pierwszy to zegar epigenetyczny, w którym znaczniki chemiczne obecne w całym genomie wskazują na wiek. Drugi to transkryptom, wszystkie odczyty genów produkowane przez komórkę. Dzięki tym dwóm pomiarom przeprogramowane komórki pasowały do profilu komórek młodszych o 30 lat w porównaniu z referencyjnymi zestawami danych.
Potencjalne zastosowania tej techniki zależą nie tylko od tego, czy komórki wyglądają na młodsze, ale też funkcjonują jak młode komórki. Fibroblasty produkują kolagen, cząsteczkę znajdującą się w kościach, ścięgnach skóry i więzadłach, pomagając zapewnić strukturę tkankom i leczyć rany. Odmłodzone fibroblasty wytwarzały więcej białek kolagenowych w porównaniu z komórkami kontrolnymi, które nie przeszły procesu przeprogramowania. Fibroblasty przemieszczają się również w obszary wymagające naprawy. Badacze przetestowali częściowo odmłodzone komórki, tworząc sztuczne nacięcie w warstwie komórek w naczyniu. Odkryli, że leczone przez nich fibroblasty przemieszczały się do szczeliny szybciej niż starsze komórki. To obiecujący znak, że pewnego dnia badania te mogą w końcu zostać wykorzystane do stworzenia komórek, które lepiej goją rany.
W przyszłości badania te mogą również otworzyć inne możliwości terapeutyczne; naukowcy zaobserwowali, że ich metoda miała również wpływ na inne geny związane z chorobami i objawami związanymi z wiekiem. Gen APBA2 związany z chorobą Alzheimera oraz gen MAF odgrywający rolę w rozwoju zaćmy wykazały zmiany w kierunku młodzieńczych poziomów transkrypcji.
Mechanizm udanego przeprogramowania przejściowego nie jest jeszcze w pełni zrozumiały i jest kolejnym elementem układanki do zbadania. Naukowcy przypuszczają, że kluczowe obszary genomu zaangażowane w kształtowanie tożsamości komórki mogą uniknąć procesu przeprogramowania.
Diljeet podsumował: „Nasze wyniki stanowią duży krok naprzód w naszym zrozumieniu przeprogramowania komórek. Udowodniliśmy, że komórki można odmłodzić bez utraty ich funkcji i że odmładzanie ma na celu przywrócenie niektórych funkcji starym komórkom. wskaźników starzenia się w genach związanych z chorobami jest szczególnie obiecująca dla przyszłości tej pracy.”
Profesor Wolf Reik, lider grupy w programie badawczym Epigenetics, który niedawno przejął kierownictwo Instytutu Altos Labs Cambridge, powiedział: „Ta praca ma bardzo ekscytujące implikacje. Ostatecznie możemy być w stanie zidentyfikować geny, które odmładzają się bez przeprogramowania, a w szczególności skoncentruj się na tych, aby zmniejszyć skutki starzenia. Takie podejście daje nadzieję na cenne odkrycia, które mogą otworzyć niesamowity horyzont terapeutyczny”.