Mózg składa się z miliardów neuronów – wrażliwych komórek, które do prawidłowego funkcjonowania wymagają ochronnego środowiska. To delikatne środowisko jest chronione przez 400 mil wyspecjalizowanego układu naczyniowego zaprojektowanego w celu ograniczenia kontaktu substancji z mózgiem. Ta bariera krew-mózg jest niezbędna do ochrony narządu przed toksynami i patogenami. Ale w kontekście chorób neurologicznych bariera „staje się twoim najgorszym wrogiem”, mówi dr Anne Eichmann, chorąży profesor medycyny (kardiologii) oraz profesor fizjologii komórkowej i molekularnej, ponieważ blokuje również przepływ leków.
Od lat celem zarówno neurobiologów, jak i biologów naczyniowych było znalezienie magicznej kuli do tymczasowego otwarcia i ponownego uszczelnienia bariery do podawania leków. Teraz zespół Eichmanna opracował przeciwciało jako narzędzie do otwierania bariery krew-mózg na kilka godzin, co pozwala na dostarczanie leków do chorego mózgu. Zespół opublikował swoje odkrycia w Nature Communications 4 marca.
„Po raz pierwszy odkryliśmy, jak kontrolować barierę krew-mózg za pomocą cząsteczki” – mówi Eichmann, który jest starszym autorem badania.
Rozwój i utrzymanie bariery krew-mózg zależą od tak zwanej ścieżki sygnałowej Wnt, która reguluje szereg kluczowych procesów komórkowych. Zespół Eichmanna starał się ustalić, czy tę ścieżkę można modulować, aby otworzyć barierę „na żądanie”.
Kiedy Kevin Boyé, habilitant w Yale i pierwszy autor badania, dołączył do laboratorium Eichmanna w 2017 roku, postanowił zbadać cząsteczkę znaną jako Unc5B, receptor błony śródbłonkowej wyrażany w komórkach śródbłonka naczyń włosowatych. Odkrył, że jeśli znokautował ten receptor u myszy, umierały one na wczesnym etapie rozwoju embrionalnego, ponieważ ich układ naczyniowy nie uformował się prawidłowo, co wskazuje, że jest to ważna cząsteczka w rozwoju naczyń. Odkrył również, że białko znane jako Claudin5 – które jest ważne dla tworzenia ścisłych połączeń między komórkami śródbłonka bariery krew-mózg – zostało również znacznie zredukowane. To uświadomiło zespołowi, że receptor może być ważny w utrzymaniu tej bariery.
Wcześniej nie było znanego powiązania między Unc5B a szlakiem sygnałowym Wnt. Dzięki tym nowym badaniom zespół odkrył, że receptor Unc5B kontroluje ścieżkę, działając jako regulator w górę.
Następnie Boyé poszedł o krok dalej i wyjął receptor u dorosłych myszy z już ustaloną barierą krew-mózg i stwierdził, że bariera pozostaje otwarta przy braku receptora. Następnie chciał określić, które ligandy – które wiążą się z receptorami i wysyłają sygnały między komórkami lub wewnątrz nich – są odpowiedzialne za efekt bariery. Odkrył, że jeden ligand, Netrin-1, powodował również defekt bariery dla krwi, gdy został usunięty.
Następnie zespół opracował przeciwciało, które może blokować wiązanie Netrin-1 z jej receptorem. Po wstrzyknięciu przeciwciała zespół był w stanie zakłócić szlak sygnałowy Wnt, powodując tymczasowe otwarcie bariery krew-mózg na żądanie.
„To była fascynująca podróż, zwłaszcza rozwój naszych przeciwciał blokujących” – mówi Boyé. „I zobaczyć, że możemy otworzyć barierę krew-mózg w bardzo wrażliwy na czas sposób, aby promować dostarczanie leków”.
Ponieważ bariera krew-mózg blokuje dostęp do wszystkich, z wyjątkiem maleńkiego podzbioru małych cząsteczek, choroby neurologiczne, takie jak choroba Alzheimera, stwardnienie rozsiane, guzy mózgu i depresja są niezwykle trudne do leczenia. Kontrola nad barierą będzie pomocna dla przyszłych przedsięwzięć dostarczających leki. Zespół nie zidentyfikował jeszcze żadnych potencjalnych komplikacji, ale planuje ocenić skuteczność i potencjalną toksyczność przeciwciała w późniejszych badaniach.
„To otwiera drogę do bardziej interesujących badań podstawowych na temat tego, jak organizm buduje tak szczelną barierę chroniącą neurony i jak można nią manipulować w celu dostarczania leków” – mówi Eichmann. „I istnieje również potencjał, aby wykorzystać to jako platformę dostarczania leków, które przenikną do mózgu”.
W przyszłych badaniach zespół ma nadzieję zrozumieć, jak zastosować swoje odkrycia do dostarczania chemioterapii w leczeniu guzów mózgu. Obecnie pracują również nad sprawdzeniem, czy mogą zastosować swoje przeciwciało do innych obszarów ośrodkowego układu nerwowego poza mózgiem.
Źródło historii:
Materiały dostarczone przez Uniwersytet Yale. Oryginał napisany przez Isabellę Backman. Uwaga: Treść można edytować pod kątem stylu i długości.