Naukowcy z Johns Hopkins Medicine twierdzą, że pracując z ludzkimi komórkami piersi i płuc, nakreślili szlak molekularny, który może zwabić komórki na niebezpieczną ścieżkę zbyt częstej duplikacji genomu, co jest cechą charakterystyczną komórek nowotworowych.
Odkrycia, opublikowane 3 maja w czasopiśmie Science, ujawniają, co dzieje się nie tak, gdy grupa cząsteczek i enzymów uruchamia i reguluje tak zwany „cykl komórkowy”, powtarzalny proces tworzenia nowych komórek z materiału genetycznego komórki.
Odkrycia można wykorzystać do opracowania terapii przerywających zakłócenia w cyklu komórkowym i mogących potencjalnie zatrzymać rozwój nowotworów – sugerują naukowcy.
Aby się replikować, komórki postępują zgodnie z uporządkowaną procedurą, która rozpoczyna się od wykonania kopii całego genomu, następnie rozdzielenia kopii genomu i na koniec równego podziału zreplikowanego DNA na dwie komórki „córki”.
Komórki ludzkie mają 23 pary każdego chromosomu – połowę od matki i połowę od ojca, łącznie z chromosomami płciowymi X i Y – czyli łącznie 46, ale wiadomo, że komórki nowotworowe przechodzą przez stan pośredni, którego liczba jest dwukrotnie większa – – 92 chromosomy. Jak to się dzieje, było tajemnicą.
„Stałym pytaniem wśród naukowców zajmujących się nowotworami jest: w jaki sposób genomy komórek nowotworowych ulegają tak zepsuciu?” mówi dr Sergi Regot, profesor nadzwyczajny biologii molekularnej i genetyki w Szkole Medycznej Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa. „Nasze badanie podważa podstawową wiedzę o cyklu komórkowym i zmusza nas do ponownej oceny naszych pomysłów na temat regulacji cyklu komórkowego”.
Regot twierdzi, że komórki poddane stresowi po skopiowaniu genomu mogą wejść w stan uśpienia lub starzenia się i przez pomyłkę narażać się na ryzyko ponownego skopiowania swojego genomu.
Ogólnie rzecz biorąc, te uśpione komórki są usuwane przez układ odpornościowy po tym, jak zostaną „rozpoznane” jako wadliwe. Są jednak chwile, zwłaszcza gdy człowiek się starzeje, kiedy układ odpornościowy nie jest w stanie oczyścić komórek. Pozostawione same sobie wędrujące po organizmie, nieprawidłowe komórki mogą ponownie replikować swój genom, przetasowywać chromosomy przy następnym podziale i rozpoczyna się rosnący nowotwór.
Próbując ustalić szczegóły szlaku molekularnego zakłócającego cykl komórkowy, Regot i asystent Connor McKenney, który kierował zespołem Johnsa Hopkinsa, skupili się na komórkach ludzkich wyściełających przewody piersiowe i tkankę płuc. Powód: komórki te dzielą się na ogół szybciej niż inne komórki w organizmie, co zwiększa możliwości wizualizacji cyklu komórkowego.
Laboratorium Regota specjalizuje się w obrazowaniu pojedynczych komórek, dzięki czemu szczególnie nadaje się do wykrywania bardzo małego odsetka komórek, które nie wchodzą w fazę uśpienia i kontynuują replikację swojego genomu.
Na potrzeby nowego badania zespół przeanalizował tysiące obrazów pojedynczych komórek podczas ich podziału. Naukowcy opracowali świecące bioczujniki do oznaczania enzymów komórkowych zwanych kinazami zależnymi od cyklin (CDK), znanych ze swojej roli w regulacji cyklu komórkowego.
Zaobserwowali, że różne CDK aktywowały się w różnych momentach cyklu komórkowego. Po wystawieniu komórek na działanie stresora środowiskowego, takiego jak lek zakłócający produkcję białek, promieniowanie UV lub tzw. stres osmotyczny (nagła zmiana ciśnienia wody wokół komórek), naukowcy zaobserwowali spadek aktywności CDK 4 i CDK 6.
Następnie, pięć do sześciu godzin później, kiedy komórki rozpoczęły przygotowania do podziału, CDK 2 również uległo zahamowaniu. W tym momencie kompleks białkowy zwany kompleksem promującym anafazę (APC) został aktywowany w fazie tuż przed rozerwaniem i podziałem komórki, co jest etapem zwanym mitozą.
„W poddanym badaniu środowisku stresowym aktywacja APC nastąpiła przed mitozą, podczas gdy zwykle wiadomo, że aktywuje się tylko podczas mitozy” – mówi Regot.
Około 90% komórek piersi i płuc opuszcza cykl komórkowy i wchodzi w spokojny stan pod wpływem stresorów środowiskowych.
W ich eksperymentalnych celach nie wszystkie z nich ucichły.
Zespół badawczy zaobserwował, jak około 5–10% komórek piersi i płuc powróciło do cyklu komórkowego, ponownie dzieląc swoje chromosomy.
W ramach innej serii eksperymentów zespół powiązał wzrost aktywności tak zwanych kinaz białkowych aktywowanych stresem z niewielkim odsetkiem komórek, które przechodzą przez fazę spokoju i nadal podwajają swój genom.
Regot twierdzi, że trwają badania kliniczne łączące środki uszkadzające DNA z lekami blokującymi CDK. „Możliwe, że połączenie leków może pobudzić niektóre komórki nowotworowe do dwukrotnej duplikacji genomu i wygenerowania heterogeniczności, która ostatecznie powoduje oporność na leki” – mówi Regot.
„Mogą istnieć leki, które mogą blokować aktywację APC przed mitozą, aby zapobiec dwukrotnej replikacji genomu komórek nowotworowych i zapobiec progresji do stadium nowotworu” – mówi Regot.
Inni badacze, którzy wnieśli wkład w badanie, to Yovel Lendner, Adler Guerrero-Zuniga, Niladri Sinha, Benjamin Veresko i Timothy Aikin z Johns Hopkins.
Finansowanie badania zapewniły Narodowe Instytuty Zdrowia, Narodowy Instytut Ogólnych Nauk Medycznych (T32-GM007445, 1R35GM133499) i Narodowy Instytut Raka (1R01CA279546), Narodowa Fundacja Nauki i Amerykańskie Towarzystwo ds. Walki z Rakiem.