Większość chorób neurodegeneracyjnych, w tym demencja, wiąże się z agregacją białek w włókna zwane amyloidami. W przypadku większości tych chorób badacze zidentyfikowali białka ulegające agregacji, co umożliwiło im ukierunkowanie tych białek na potrzeby testów diagnostycznych i leczenia.
Jednak w około 10% przypadków otępienia czołowo-skroniowego naukowcy nie zidentyfikowali jeszcze fałszywego białka. Teraz naukowcy zidentyfikowali w tych przypadkach zagregowane struktury białka TAF15.
Otępienie czołowo-skroniowe wynika z zwyrodnienia płatów czołowych i skroniowych mózgu, które kontrolują emocje, osobowość i zachowanie, a także mowę i rozumienie słów. Zwykle zaczyna się w młodszym wieku niż choroba Alzheimera i często diagnozuje się ją u osób w wieku od 45 do 65 lat, chociaż może dotykać również osoby młodsze lub starsze.
W artykule opublikowanym dzisiaj w czasopiśmie Nature badania prowadzone pod kierunkiem naukowców z Laboratorium Biologii Molekularnej Medical Research Council (MRC) w Cambridge w Wielkiej Brytanii zidentyfikowały zagregowane struktury białka, które mogą stanowić cel dla przyszłego rozwoju metod diagnostycznych. badania i zabiegi.
Doktor Benjamin Ryskeldi-Falcon, który kierował badaniami w Laboratorium Biologii Molekularnej MRC, powiedział: „To odkrycie zmienia nasze rozumienie molekularnych podstaw otępienia czołowo-skroniowego. Jest to rzadkie odkrycie nowego członka małej grupy białek znanych kumulować się w chorobie neurodegeneracyjnej.
„Teraz, gdy zidentyfikowaliśmy kluczowe białko i jego strukturę, możemy zacząć skupiać się na nim w diagnostyce i terapii tego typu otępienia czołowo-skroniowego, podobnie jak w przypadku już przygotowywanych strategii ukierunkowanych na agregaty białek amyloidu beta i tau, które scharakteryzować chorobę Alzheimera.”
Naukowcy wykorzystali najnowocześniejszą mikroskopię krioelektronową (cryo-EM) do zbadania w rozdzielczości atomowej agregatów białkowych z mózgów czterech osób cierpiących na tego typu otępienie czołowo-skroniowe. Oddane mózgi zostały zidentyfikowane przez Tammaryn Lashley z University College London Queen Square Institute of Neurology i Bernardino Ghetti z Indiana University School of Medicine.
W przypadku tego typu demencji naukowcy od dawna uważali, że białko zwane FUS ulega agregacji, opierając się na podobieństwach z innymi chorobami neurodegeneracyjnymi.
Korzystając z technologii Cryo-EM, badaczom z Laboratorium Biologii Molekularnej MRC udało się zidentyfikować, że agregaty białkowe z każdego mózgu mają tę samą strukturę atomową. Co zaskakujące, białkiem tym nie było FUS – było to inne białko o nazwie TAF15.
Dr Stephan Tetter, również z Laboratorium Biologii Molekularnej MRC, który jest pierwszym autorem artykułu, powiedział: „To nieoczekiwany wynik, ponieważ przed tym badaniem nie było wiadomo, czy TAF15 tworzy włókna amyloidowe w chorobach neurodegeneracyjnych, ani struktury białko istniało. Cryo-EM zmienia nasze rozumienie patologii molekularnej demencji i chorób neurodegeneracyjnych w szerszym ujęciu, dając nam wgląd wykraczający poza możliwości poprzednich technologii.
Dr Ryskeldi-Falcon dodała: „Wyzwanie techniczne związane z wykonaniem krio-EM oznaczało, że mogliśmy przyjrzeć się tylko mózgom czterech osób. Jednak teraz, gdy znamy kluczowe białko i jego strukturę, mamy potencjał do opracowania narzędzi badanie przesiewowe pod kątem tych nieprawidłowych agregatów białkowych w setkach próbek pacjentów, aby sprawdzić, jak szeroko są one rozpowszechnione”.
Otępienie czołowo-skroniowe i choroba neuronu ruchowego
Niektóre osoby cierpiące na otępienie czołowo-skroniowe cierpią również na chorobę neuronu ruchowego – stan, w którym osoby stopniowo tracą kontrolę nad swoimi mięśniami. W tym badaniu dwie osoby, które oddały mózgi, miały objawy obu chorób. W przypadku tych osób naukowcy zidentyfikowali tę samą zagregowaną strukturę TAF15 w obszarach mózgu związanych z chorobą neuronu ruchowego.
Dr Ryskeldi-Falcon powiedziała: „Obecność tych samych agregatów TAF15 u dwóch osób z otępieniem czołowo-skroniowym i objawami choroby neuronu ruchowego zwiększa prawdopodobieństwo, że TAF15 może przyczyniać się do obu chorób. Obecnie badamy, czy nieprawidłowe zagregowane TAF15 jest obecne u ludzi którzy cierpią na chorobę neuronu ruchowego przy braku otępienia czołowo-skroniowego.”
Badanie to zostało sfinansowane przez Radę ds. Badań Medycznych, Alzheimer's Research UK, Amerykańskie Narodowe Instytuty Zdrowia, Towarzystwo Alzheimera, Stowarzyszenie na rzecz Zwyrodnienia Czołowo-skroniowego, Szwajcarską Narodową Fundację Naukową i Leverhulme Trust.
Doktor Charlotte Durkin, przewodnicząca Rady ds. Medycyny Molekularnej i Komórkowej Rady ds. Badań Medycznych, powiedziała:
„Dziesiątki wiodących na świecie badań w Laboratorium Biologii Molekularnej MRC przyniosły przełom w mikroskopii krioelektronowej, dzięki czemu dr Richard Henderson otrzymał Nagrodę Nobla w 2017 r. To najnowsze badanie identyfikujące białko powiązane z rodzajem otępienia czołowo-skroniowego stanowi kontynuację sukcesu MRC LMB w wyjaśnianiu struktur białkowych związanych z demencją za pomocą metody CryoEM, która obejmuje pierwszą strukturę kluczowego białka tau demencji. Znajomość tożsamości i podstawowej struktury tych włókien w tej rzadkiej postaci demencji o wczesnym początku jest niezbędna do opracowania wczesnych testów diagnostycznych i leków zwalczać ich formację.”