Nowa, szeroka strategia może dać nadzieję na leczenie praktycznie wszystkich nowotworów krwi za pomocą terapii komórkami T CAR, która jest obecnie zatwierdzona w przypadku pięciu podtypów raka krwi. Naukowcy z Perelman School of Medicine na Uniwersytecie Pensylwanii wykazali potencjalną skuteczność tego podejścia w testach przedklinicznych.
W badaniu opublikowanym dzisiaj w Science Translational Medicine naukowcy wykorzystali zmodyfikowane komórki T CAR do namierzenia CD45 – markera powierzchniowego występującego na prawie wszystkich komórkach krwi, w tym prawie wszystkich komórkach nowotworowych krwi. Ponieważ CD45 występuje także na zdrowych komórkach krwi, zespół badawczy wykorzystał edycję bazy CRISPR do opracowania metody zwanej „edycją epitopów”, aby przezwyciężyć wyzwania związane ze strategią anty-CD45, która w przeciwnym razie skutkowałaby niską liczbą krwinek, potencjalnie zagrażającą życiu. -groźne skutki uboczne. Wczesne wyniki stanowią dowód słuszności koncepcji edycji epitopów, która polega na zmianie małego fragmentu docelowej cząsteczki CD45 na tyle, aby komórki T CAR go nie rozpoznały, ale nadal może normalnie funkcjonować w układzie odpornościowym krwi .
„Do tego momentu nie mieliśmy narzędzi, aby stworzyć ukierunkowaną terapię komórkową, która mogłaby działać na wszystkie różne formy nowotworów krwi i szpiku kostnego” – powiedział starszy autor korespondent Saar Gill, lekarz medycyny, profesor nadzwyczajny Hematologia-Onkologia. „Jesteśmy podekscytowani możliwością stworzenia nowego rozwiązania, które mogłoby rozwiązać główny problem immunoterapii, jakim jest niemożność namierzenia markerów powierzchniowych występujących zarówno na komórkach nowotworowych, jak i na komórkach zdrowych”.
Każda z obecnie dostępnych immunoterapii komórkowych raka krwi ma na celu zwalczanie wąskiego zakresu nowotworów złośliwych w oparciu o ich docelowe antygeny. Na przykład pierwsza terapia komórkami T CAR, opracowana w Penn przez Carla June, MD, profesora immunoterapii Richarda W. Vague’a, celuje w marker białka CD19 na komórkach B w celu leczenia chłoniaków i białaczek z komórek B. Cztery z sześciu terapii komórkami T CAR obecnie zatwierdzonych do leczenia nowotworów krwi ukierunkowane są na CD19. Pozostałe dwa celują w marker białkowy BCMA w leczeniu szpiczaka mnogiego. Chociaż terapia komórkami T CAR okazała się niezwykle skuteczna, naukowcy w Penn i na całym świecie pracują nad tym, aby uczynić ją jeszcze skuteczniejszą dla większej liczby pacjentów.
„Wadą obecnego podejścia do terapii komórkami CAR T jest to, że każdą terapię należy opracowywać indywidualnie w oparciu o cele dla danego typu nowotworu” – stwierdziła June, współautorka badania, która kieruje także Centrum Immunoterapii Komórkowej przy ul. Penn. „To badanie kładzie podwaliny pod bardziej uniwersalne podejście, które mogłoby potencjalnie rozszerzyć terapię komórkami T CAR na wszystkie nowotwory krwi”.
Ponieważ CD45 występuje prawie we wszystkich komórkach krwi – i zwykle ulega silnej ekspresji w komórkach raka krwi – leczenie, które zniszczy wszystkie komórki niosące CD45, pozostawi pacjentów bez żadnych komórek krwi, w tym czerwonych krwinek, płytek krwi, osocza i nawet komórki macierzyste pochodzące ze szpiku, które wytwarzają nowe komórki krwi. Co więcej, ponieważ limfocyty T są komórkami krwi i normalnie wyrażają CD45, komórki T CAR celujące w CD45 skutecznie zabijałyby się nawzajem, zanim mogłyby zostać podane pacjentom.
Aby sprostać temu wyzwaniu, zespół oparł się na wcześniejszych pracach i wykorzystał edycję bazową CRISPR do opracowania nowej strategii zwanej edycją epitopów. Wiąże się to z modyfikacją genetyczną zarówno komórek T CAR, jak i komórek macierzystych krwi, w celu zmiany małego fragmentu struktury CD45 lub „epitopu”, w którym komórki T CAR wiążą się z cząsteczką CD45. Zmieniona wersja CD45 nadal działa, ale różni się na tyle od normalnego CD45, że komórki T CAR anty-CD45 go nie rozpoznają i nie atakują.
„Zasadniczo jest to przeszczep komórek macierzystych krwi w połączeniu z terapią komórkami T CAR” – powiedział główny autor Nils Wellhausen, absolwent farmakologii i członek laboratoriów Gill i June’s. „Pomysł jest taki, że po wlewie zmodyfikowanych komórek limfocyty T CAR zabijają komórki nowotworowe niosące prawidłowy CD45, ale nie zabijają siebie nawzajem ani nowo opracowanych komórek macierzystych krwi. Dzięki temu zmodyfikowane komórki macierzyste krwi mogą rozpocząć wytwarzanie nowe komórki krwi.”
Ponieważ strategia ta polega na zastąpieniu komórek macierzystych wytwarzających nowe krwinki, ma ona również potencjalne zastosowanie jako łagodniejsza forma chemioterapii kondycjonującej, którą podaje się pacjentom przed przeszczepieniem szpiku kostnego w celu tłumienia układu odpornościowego.
Naukowcy przetestowali tę strategię w obszernym zestawie eksperymentów na hodowlach komórkowych i modelach mysich. Wykazali, że nowe podejście nie tylko powstrzymuje limfocyty T CAR anty-CD45 przed atakami wzajemnymi lub komórkami macierzystymi, ale także umożliwia szybkie niszczenie nowotworów krwinek. W jednym teście komórki T CAR anty-CD45 eliminowały komórki białaczkowe w ciągu trzech tygodni od wlewu, a ponad dwa miesiące później były nadal obecne i zdolne do zabijania komórek białaczkowych.
Obecnie trwają dalsze badania toksykologiczne i dodatkowe badania modelowe w ramach przygotowań do eksperymentalnego zastosowania nowego leku, zanim będzie on mógł przejść do I fazy badań klinicznych.
Finansowanie badania zapewnił Narodowy Instytut Zdrowia (P01CA214278-05, U54-CA-244711 25, P01CA214278-05, R01 CA177684 06A1, U54 CA 244711) i Parker Institute for Cancer Immunotherapy.