Około jedna na osiem osób dorosłych w Stanach Zjednoczonych próbowała lub obecnie stosuje leki GLP-1, a jedna czwarta tych użytkowników jako swój główny cel podaje utratę wagi. Ale utrata masy ciała nie rozróżnia tłuszczu i mięśni. Pacjenci stosujący leki GLP-1 mogą doświadczyć szybkiej i znacznej utraty mięśni, odpowiadającej nawet 40% całkowitej utraty masy ciała. Jak więc możemy schudnąć, nie tracąc jednocześnie najważniejszych mięśni?
Nowe badanie przeprowadzone przez Salk Institute ujawniło, że białko zwane BCL6 jest kluczem do utrzymania zdrowej masy mięśniowej. Eksperymenty wykazały, że myszy z niższym poziomem BCL6 znacznie zmniejszyły masę i siłę mięśni, ale zwiększenie BCL6 skutecznie odwróciło te straty. Wyniki sugerują, że łączenie leków GLP-1 z lekiem wzmacniającym BCL6 może pomóc w przeciwdziałaniu niepożądanej utracie mięśni. Podobne terapie można również zastosować w leczeniu innych populacji podatnych na utratę mięśni, takich jak osoby starsze i pacjenci z chorobami ogólnoustrojowymi, takimi jak posocznica lub nowotwór.
Wyniki opublikowano w Proceedings of the National Academy of Sciences 22 stycznia 2025 r.
„Mięśnie są najliczniejszą tkanką ludzkiego ciała, dlatego ich utrzymanie ma kluczowe znaczenie dla naszego zdrowia i jakości życia” – mówi Ronald Evans, profesor i dyrektor Laboratorium Ekspresji Genów w Salk. „Nasze badanie pokazuje, w jaki sposób nasz organizm koordynuje utrzymanie wszystkich tych mięśni z poziomem odżywiania i energii, a dzięki tej nowej wiedzy możemy opracować interwencje terapeutyczne dla pacjentów tracących mięśnie jako efekt uboczny utraty wagi, wieku lub choroby”.
Zbyt długi brak jedzenia powoduje, że organizm przechodzi w stan postu. Kiedy tak się dzieje, pusty żołądek wysyła do mózgu hormon zwany greliną, który mówi: „Jestem głodny!” Mózg reaguje, uwalniając hormon wzrostu do reszty ciała, gdzie reguluje wzrost i metabolizm wielu komórek, tkanek i narządów. Wędrując przez organizm, hormon wzrostu przyłącza się do komórek i kieruje je do wytwarzania innego białka zwanego insulinopodobnym czynnikiem wzrostu 1 (IGF1), które następnie pełni ważną funkcję kontrolowania wzrostu mięśni.
W czasie pomiędzy pojawieniem się hormonu wzrostu a syntezą IGF1 istnieje złożona sieć białek, która określa ilość wytwarzanego IGF1. Jednym z takich białek jest SOCS2, które spowalnia produkcję IGF1. Bez SOCS2 produkcja IFG1 wymyka się spod kontroli i powoduje gigantyzm. Z drugiej strony, za dużo SOCS2 oznacza za mało IFG1, co prowadzi do utraty wielkości i siły ciała.
Mimo to SOCS2 jest tylko jednym graczem na ścieżce między hormonem wzrostu a IGF1. Aby chronić ludzi przed szybką utratą mięśni, naukowcy z Salk musieli uzyskać jaśniejszy obraz mechanizmów leżących u podstaw utrzymania mięśni. W poszukiwaniu innych potencjalnych graczy naukowcy przeszukali krajową bazę danych próbek tkanek ludzkich i zauważyli obfitość BCL6 w komórkach mięśniowych, co stanowi wskazówkę, że może on odgrywać ważną rolę w tym procesie.
Aby ustalić, czy BCL6 bierze udział w utrzymaniu mięśni, zespół porównał myszy z funkcjonalnymi białkami BCL6 i bez nich. Myszy pozbawione BCL6 miały o 40% mniejszą masę mięśniową niż ich zdrowe odpowiedniki, a mięśnie, które posiadały, były upośledzone zarówno pod względem struktury, jak i funkcji. Jednak gdy badacze zwiększyli ekspresję BCL6 w mięśniach zwierząt, skutecznie odwróciło to utratę masy i siły mięśniowej. Kiedy porównali normalne myszy z tymi, które pościły przez noc, odkryli, że myszy na czczo miały mniej BCL6 w mięśniach.
Najwyraźniej BCL6 kontrolował utrzymanie mięśni – ale w jaki sposób?
Dzięki serii kolejnych eksperymentów kroki na ścieżce stały się jasne. Post sprzyja wydzielaniu hormonu wzrostu, który zmniejsza poziom BCL6 w komórkach mięśniowych. BCL6 jest regulatorem SOCS2, więc mniej BCL6 prowadzi do mniejszej ilości SOCS2. Na normalnych poziomach pozwala to BCL6 kontrolować ilość wyrażanego SOCS2, a tym samym ilość wytwarzanego IGF1. U zwierząt bez BCL6 brak kontroli nad SOCS2 spowolnił produkcję IGF1 tak bardzo, że mięśnie stały się słabsze i mniejsze.
„Jesteśmy podekscytowani ujawnieniem ważnej roli BCL6 w utrzymaniu masy mięśniowej” – mówi pierwszy autor badania Hunter Wang, pracownik naukowy ze stopniem doktora w laboratorium Evansa. „To były bardzo zaskakujące i szczególne odkrycia, które otwierają drzwi do wielu nowych odkryć i potencjalnych innowacji terapeutycznych”.
W przypadku pacjentów z GLP-1, którzy chcą schudnąć przy jednoczesnym zachowaniu masy mięśniowej, możliwe jest, że pewnego dnia na rynku pojawi się zastrzyk wzmacniający BCL6. W międzyczasie badacze planują zbadać, jaki wpływ ma długotrwały post na BCL6 i utrzymanie mięśni. Wang zauważa również, że hormony mają tendencję do działania cyklicznego i że BCL6 naturalnie rośnie i opada zgodnie z silnym rytmem dobowym. Lepsze zrozumienie tego wzorca może pomóc w dalszym wyjaśnieniu związku BCL6 z hormonem wzrostu i wzrostem mięśni.
Inni autorzy to Hui Wang, Weiwei Fan, Sihao Liu, Kyeongkyu Kim, Satoshi Ogawa, Hyun Gyu Kang, Jonathan Zhu, Gabreila Estepa, Mingxiao He, Lillian Crossley, Morgan Truitt, Ruth Yu, Annette Atkins i Michael Downes z Salk; Ayami Matsushima z Uniwersytetu Kiusiu; Christopher Liddle z Uniwersytetu w Sydney; oraz Minseok Kim z Instytutu Nauki i Technologii Daegu Gyeongbuk.
Prace wsparły Narodowe Instytuty Zdrowia (P01 HL147835, DK057978, DK120515, CCSG P30 CA23100, CCSG P30 CA014195, CCSG P30 CA014195, P30 AG068635), Departament Biura Badań Marynarki Wojennej (N00014-16-1-3159), Fundacja Larry'ego Hillbloma (2021-D-001-NET), Wu Tsai Human Performance Alliance, American Heart Association (916787), Salk GT3 (RRID:SCR_014847) i Waitt Advanced Biophotonics (RRID: SCR_014838) Obiekty podstawowe, San Diego Nathan Shock Center, Fundacja Henry'ego L. Guenthera, i Fundacja Waitta.