Nowe substancje aktywujące receptory adrenaliny zamiast receptorów opioidowych mają podobne działanie przeciwbólowe jak opiaty, ale bez negatywnych aspektów, takich jak depresja oddechowa i uzależnienie. Jest to wynik badań przeprowadzonych przez międzynarodowy zespół badaczy kierowany przez Katedrę Chemii Farmaceutycznej Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU). Ich odkrycia, które zostały opublikowane w czasopiśmie naukowym Science, są kamieniem milowym w rozwoju nieopioidowego łagodzenia bólu.
Opiaty powodują uzależnienie, nowe substancje nie
Są błogosławieństwem dla pacjentów cierpiących na silny ból, ale mają też poważne skutki uboczne: Opioidy, a przede wszystkim morfina, mogą wywoływać nudności, zawroty głowy i zaparcia, a także często powodować spowolnienie oddychania, które może skutkować nawet niewydolnością oddechową. Ponadto opiaty są uzależniające – na przykład wysoki odsetek problemu narkotykowego w USA jest spowodowany na przykład lekami przeciwbólowymi.
Aby poradzić sobie z niechcianymi medycznymi i społecznymi skutkami opioidów, naukowcy na całym świecie poszukują alternatywnych środków przeciwbólowych. Jednym z tych badaczy jest prof. dr Peter Gmeiner, Katedra Chemii Farmaceutycznej. „Koncentrujemy się szczególnie na strukturach molekularnych receptorów, które łączą się z substancjami farmaceutycznymi”, mówi Gmeiner. „Tylko kiedy zrozumiemy je na poziomie atomowym, możemy opracować skuteczne i bezpieczne substancje aktywne”. Współpracując z międzynarodowym zespołem naukowców, prof. Gmeiner odkrył w 2016 r. substancję czynną, która wiąże się ze znanymi receptorami opioidowymi i zapewnia taki sam poziom łagodzenia bólu jak morfina, mimo że nie ma chemicznego podobieństwa do opiatów.
Nowe podejście: receptory adrenaliny zamiast receptorów opioidowych
Peter Gmeiner podąża obecnie tropem, który wydaje się bardzo obiecujący: „Wiele receptorów nieopioidowych jest zaangażowanych w przetwarzanie bólu, ale tylko niewielka liczba z tych alternatyw została do tej pory zatwierdzona do stosowania w terapiach” – wyjaśnia. Gmeiner i zespół naukowców z Erlangen, Chin, Kanady i USA zwrócili teraz swoją uwagę na nowy receptor, który jest odpowiedzialny za wiązanie adrenaliny – receptor adrenergiczny alfa 2A. Istnieją już leki przeciwbólowe, które działają na ten receptor, takie jak brymonidyna, klonidyna i deksmedetomidyna. Gmeiner: „Deksmedetomidyna łagodzi ból, ale ma silne działanie uspokajające, co oznacza, że jej stosowanie ogranicza się do intensywnej opieki w warunkach szpitalnych i nie nadaje się dla szerszych grup pacjentów”.
Celem konsorcjum badawczego jest znalezienie związku chemicznego, który aktywuje receptor w ośrodkowym układzie nerwowym bez działania uspokajającego. W wirtualnej bibliotece ponad 300 milionów różnych i łatwo dostępnych cząsteczek naukowcy szukali związków, które fizycznie pasują do receptora, ale nie są chemicznie spokrewnione ze znanymi lekami. Po serii złożonych symulacji wirtualnego dokowania, około 50 cząsteczek zostało wybranych do syntezy i testów, a dwie z nich spełniły pożądane kryteria. Wykazywały dobre właściwości wiązania, aktywowały tylko niektóre podtypy białek, a tym samym bardzo selektywny zestaw komórkowych szlaków sygnałowych, podczas gdy deksmedetomidyna reaguje na znacznie szerszy zakres białek.
Uśmierzanie bólu bez sedacji w modelach zwierzęcych
Dzięki dalszej optymalizacji zidentyfikowanych molekuł, dla których wykorzystano obrazowanie za pomocą mikroskopu krioelektronowego o niezwykle wysokiej rozdzielczości, naukowcy byli w stanie zsyntetyzować agonistów, które wytwarzały wysokie stężenia w mózgu i skutecznie zmniejszały odczuwanie bólu w badaniach na modelach zwierzęcych. „Różne testy potwierdziły, że za działanie przeciwbólowe odpowiadało dokowanie na receptorze” – wyjaśnia Gmeiner. „Jesteśmy szczególnie zadowoleni z faktu, że żaden z nowych związków nie powodował sedacji, nawet w znacznie wyższych dawkach niż te, które byłyby wymagane w celu złagodzenia bólu”.
Pomyślne oddzielenie właściwości przeciwbólowych i sedacji jest kamieniem milowym w rozwoju nieopioidowych leków przeciwbólowych, zwłaszcza że nowo zidentyfikowani agoniści są stosunkowo łatwo wytwarzać i podawać pacjentom doustnie. Prof. Gmeiner musi jednak stłumić wszelkie nadzieje na szybkie powszechne zastosowanie w medycynie człowieka: „Obecnie wciąż rozmawiamy o badaniach podstawowych. Rozwój leków podlega ścisłej kontroli i oprócz znacznych nakładów finansowych zajmuje dużo czasu Jednak te wyniki nadal napawają optymizmem”.