Chemik z Uniwersytetu Teksasu w Dallas i jego współpracownicy opracowali nową reakcję chemiczną, która umożliwi naukowcom selektywną syntezę lewoskrętnych lub prawoskrętnych wersji „cząsteczek lustrzanych” występujących w przyrodzie i ocenę ich pod kątem potencjalnego zastosowania w walce z rakiem i infekcjami , depresja, stany zapalne i wiele innych schorzeń.
Wyniki są ważne, ponieważ chociaż lewoskrętna i prawoskrętna wersja, czyli enancjomery, związków chemicznych mają identyczne właściwości chemiczne, różnią się one sposobem reakcji w organizmie człowieka. Opracowanie opłacalnych sposobów syntezy wyłącznie wersji o pożądanym działaniu biologicznym ma kluczowe znaczenie w chemii medycznej.
W badaniu opublikowanym 11 października w czasopiśmie Science naukowcy opisują, w jaki sposób zastosowana przez nich metoda syntezy chemicznej pozwala szybko, wydajnie i w skalowalny sposób wytworzyć próbkę będącą wyłącznie jednym enancjomerem pary cząsteczek w lustrzanym odbiciu, jak w przeciwieństwie do połączenia obu. Nowa metoda polega na dodaniu grup prenylowych – cząsteczek składających się z pięciu atomów węgla – do enonów za pomocą nowo opracowanego katalizatora w jednym etapie procesu syntezy.
„Dodanie grupy prenylowej to sposób, w jaki natura składa te cząsteczki, jednak pomyślne odtworzenie tego procesu było dla naukowców wyzwaniem” – powiedział dr Filippo Romiti, adiunkt chemii i biochemii w Szkole Nauk Przyrodniczych i Matematyki na UT Dallas oraz korespondent autora badania.
„Natura jest najlepszym chemikiem syntetycznym ze wszystkich; znacznie nas wyprzedziła. Te badania stanowią zmianę paradygmatu w sposobie, w jaki możemy obecnie syntetyzować duże ilości cząsteczek biologicznie aktywnych i testować je pod kątem działania terapeutycznego” – powiedział Romiti, który jest także specjalistą ds. Stypendysta Instytutu Zapobiegania i Badań nad Rakiem w Teksasie (CPRIT).
Naturalnie występujące związki są znaczącym źródłem potencjalnych nowych leków, ale ponieważ często występują jedynie w niewielkich ilościach, naukowcy i firmy farmaceutyczne muszą opracować metody syntezy większych ilości w celu przetestowania w laboratorium lub przetworzenia na leki.
W swoim badaniu naukowcy wykazali, jak włączenie nowej reakcji chemicznej doprowadziło do zakończenia procesu syntezy w ciągu około 15 minut w temperaturze pokojowej, co jest bardziej energooszczędne niż konieczność znacznego podgrzewania lub schładzania substancji podczas reakcji.
Romiti współpracował z naukowcami z Boston College, Uniwersytetu w Pittsburghu i Uniwersytetu w Strasburgu we Francji, aby opracować nową reakcję chemiczną. Rola Romitiego polegała na stworzeniu procesu syntezy.
Naukowcy opracowali swoją metodę w ramach syntezy policyklicznych poliprenylowanych acylofloroglucynoli (PPAP), które stanowią klasę ponad 400 naturalnych produktów o szerokim spektrum bioaktywności, w tym zwalczającej raka, HIV, chorobę Alzheimera, depresję, epilepsję i otyłość .
Romiti i jego współpracownicy wykazali dowód słuszności koncepcji, syntetyzując enancjomery ośmiu PPAP, w tym nemorosonolu, substancji chemicznej pochodzącej z brazylijskiego drzewa, która, jak wykazali inni badacze, ma działanie antybiotyczne.
„Od 20 lat wiemy, że nemorosonol ma działanie przeciwdrobnoustrojowe, ale który enancjomer jest za to odpowiedzialny? Czy jeden czy oba?” – powiedział Romiti. „Możliwe, że jedna wersja ma tę właściwość, ale druga nie”.
Romiti i jego współpracownicy testowali enancjomer nemorosonolu przeciwko liniom komórkowym raka płuc i piersi dostarczonym przez dr Johna Minnę, dyrektora Hamon Center for Therapeutic Oncology Research w UT Southwestern Medical Center.
„Nasz entancjomer nemorosonolu miał całkiem przyzwoite działanie przeciwko liniom komórek nowotworowych” – powiedział Romiti. „To było bardzo interesujące i można je było odkryć tylko wtedy, gdybyśmy mieli dostęp do dużych ilości czystej próbki enancjomerycznej do przetestowania”.
Romiti stwierdził, że potrzebne będą dalsze badania, aby potwierdzić, czy jeden enancjomer nemorosonolu ma działanie specyficznie przeciwdrobnoustrojowe, a drugi przeciwnowotworowe.
Wyniki badania mogą na kilka sposobów wpłynąć na odkrywanie leków i medycynę translacyjną. Oprócz informacji o skalowalnych i wydajniejszych procesach wytwarzania leków odkrycia umożliwią naukowcom wytwarzanie bardziej wydajnych analogów produktów naturalnych, czyli zoptymalizowanych wersji produktu naturalnego, które działają silniej lub selektywnie na organizm.
„Opracowaliśmy ten proces tak, aby był jak najbardziej przyjazny dla farmaceutów” – powiedział Romiti. „To nowe narzędzie dla chemików i biologów umożliwiające badanie 400 nowych potencjalnych leków, które możemy wytworzyć, a także ich analogów, a także testowanie ich aktywności biologicznej. Mamy teraz dostęp do silnych produktów naturalnych, których wcześniej nie mogliśmy zsyntetyzować w laboratorium”.
Romiti powiedział, że następnym krokiem będzie zastosowanie nowej reakcji do syntezy innych klas produktów naturalnych, oprócz PPAP. W sierpniu otrzymał pięcioletnią nagrodę Maximizing Investigators' Research Award o wartości 1,95 miliona dolarów dla badaczy na wczesnym etapie rozwoju od Narodowego Instytutu Ogólnego Nauk Medycznych, wchodzącego w skład National Institutes of Health (NIH), za kontynuację pracy w tej dziedzinie.
Oprócz CPRIT badania były wspierane przez fundusze National Science Foundation i NIH (2R35GM130395, 2R35GM128779) dla współpracujących autorów i profesorów chemii, dr Peng Liu z Uniwersytetu w Pittsburghu i dr Amira Hoveydy z Boston College .