Z każdym kęsem jedzenia, który przyjmujemy, nasz układ odpornościowy jelit musi podjąć dużą decyzję. Te znakomicie wrażliwe komórki, które mają zamiar obronić nas przed obcymi patogenami, odróżniają przyjaciela od wroga – niszcząc najeźdźców, tolerując żywność i pomocne bakterie. Jak jelito oddziela dobro od złych, od dawna zaskoczyło naukowców.
Teraz nowe badania identyfikują określone typy komórek jelitowych, które komunikują się z komórkami T – co skłania ich do tolerowania, ataku lub po prostu ignorowania – i wyjaśnia, w jaki sposób uruchamiane są te przeciwne odpowiedzi. Odkrycia, opublikowane w Science, dają naukowcom nowe zrozumienie tego, w jaki sposób układ odpornościowy jelit utrzymuje równowagę i mogą ostatecznie rzucić światło na podstawowe przyczyny i mechanizmy alergii pokarmowych i chorób jelit.
„Najważniejsze pytanie brzmi: jak przetrwamy jeść?” Mówi główna autorka Maria CC Canesso, doktorantka w Laboratories of Daniel Mucida i Gabriel D. Victora. „Dlaczego nasze ciała zwykle tolerują żywność, a co idzie nie tak, gdy rozwijamy alergie pokarmowe?”
Decyzje jelitowe
Układ odpornościowy jelit to skomplikowane maszyny. Tolerancja na żywność zaczyna się od antygenu prezentujących komórki lub APC, instruując komórki T, aby ustaliły. Ten sygnał powoduje powstanie PTREG, specjalnego rodzaju komórek T, która uspokaja odpowiedź immunologiczną na cząstki pokarmu i rozpoczyna kaskadę aktywności obejmującej dodatkowe komórki odpornościowe, które wzmacniają przesłanie. Ale nie wiedząc, które konkretne APC prowadzą serial, trudno jest drażnić tajniki ewentualnej tolerancji organizmu na żywność i nietolerancję na patogeny.
„Istnieje tak wiele rodzajów komórek prezentujących antygen”-mówi Canesso. „Wskazując, które z nich robią od dawna wyzwanie techniczne”.
Zaczęła odkrywać tę zagadkę jako doktorant w laboratorium Mucida, które koncentruje się na tym, jak jelitowa równoważy obronę z tolerancją. Podczas swojego postdoc Canesso dołączyła również do Victora Lab, która opracowała technologię znaną jako szminkę, która pomaga naukowcom katalogować interakcje komórkowe do komórek, szczególnie wśród komórek odpornościowych.
„Postęp technologiczny dokonany przez Victora Lab pozwolił nam zrozumieć dynamikę komórek odpornościowych, która nie byłaby możliwa przy użyciu istniejących narzędzi”, mówi Mucida, szef laboratorium immunologii śluzowej.
Po optymalizacji szminki do zadania, Canesso i współpracownikom udało się wskazać te APC, które promują tolerancję – proces prowadzony przed dwoma typami: CDC1S i RORγT+ APC. Komórki te wychwytują antygeny dietetyczne z połkniętej żywności i przedstawiają je komórek T, powodując powstanie PTREG, które zapewniają tolerancję żywności.
„Kiedy po raz pierwszy rozwinęliśmy się szminki, staraliśmy się wyraźnie zmierzyć interakcje między komórkami B i T, które promują odpowiedzi przeciwciał na szczepionki”, mówi Vicora, szef laboratorium dynamiki limfocytów. „To było uznanie Marii, że była w stanie dostosować to do ustawień, tak różni się od tych, dla których pierwotnie był przeznaczony”.
Odkryli również, w jaki sposób infekcje jelit mogą powodować zakłócenia, pokazując u myszy, że pasożytnicze robaki silneloides wenezuelensis odsuwa równowagę od tolerancji promujących APC i wobec tych, które promują stany zapalne. Rzeczywiście, myszy zakażone tym robakiem podczas pierwszej ekspozycji na białko w diecie wykazują, że zmniejszyła tolerancję w stosunku do tego białka i oznaki alergii po zakwestionowaniu.
Wreszcie zespół scharakteryzował sygnały molekularne leżące u podstaw tych przesunięć odpornościowych, identyfikując kluczowe cytokiny i szlaki, które wpływają na to, jak APC przedstawiają antygeny i modulują odpowiedzi immunologiczne. Na przykład infekcja wywołała wzrost cytokin prozapalnych, takich jak IL-6 i IL-12, które, jak wykazano, szturchają aktywność APC w kierunku wyników zapalnych. To środowisko zapalne wydaje się zastępować mechanizmy tolerancji układu odpornościowego. „Zakażenie robaków indukuje to ekspansja nie toleminowych APC, które pomagają radzić sobie z infekcją, przewyższając liczebnie APC związane z tolerancją”, mówi Canesso.
Od żywności po alergie pokarmowe
Razem odkrycia oświetlają, w jaki sposób układ odpornościowy utrzymuje tolerancję na żywność, aw przypadku zakażeń pasożytniczego podkreślają specyficzne mechanizmy odpornościowe, które mogą się nie udać. „Należy zauważyć, że nasze odkrycia nie sugerują, że infekcje robaków wywołują alergie pokarmowe”, wyjaśnia Mucida, szef laboratorium immunologii błony śluzowej. „Zmniejszają mechanizmy tolerancji, podczas gdy odpowiedź immunologiczna koncentruje się na radzeniu sobie z robakami”.
Chociaż te odkrycia nie są bezpośrednio istotne dla alergii pokarmowych, składają pewne podstawy do dalszych badań nietolerancji pokarmowej. „Jeśli alergie pokarmowe pochodzą z rozregulowania APC jelit indukujących tolerancję i reakcje ochronne na infekcje, być może pewnego dnia moglibyśmy modulować te APC specjalnie w celu zapobiegania alergii pokarmowej”, mówi Canesso.
Następnie Canesso planuje skupić się na wczesnym życiu, badając, w jaki sposób interakcje matczyno-neonatalne kształtują nietolerancję pokarmu. „Większość alergii rozwija się we wczesnym okresie życia” – mówi. „Chcę skupić się na tym, jak mleko matki i ekspozycja na matkę na antygeny dietetyczne mogą wpływać na układ odpornościowy dziecka, potencjalnie kształtując ryzyko rozwoju alergii pokarmowych”.