Dlaczego niektórzy ludzie odczuwają swędzenie po ukąszeniu komara lub narażeniu na alergen, taki jak kurz lub pyłek, a inni nie? Nowe badanie wskazało przyczynę tych różnic, odkrywając ścieżkę, poprzez którą komórki odpornościowe i nerwowe wchodzą w interakcje i prowadzą do swędzenia. Naukowcy, kierowani przez specjalistów od alergii i immunologii w Massachusetts General Hospital, członka założycielskiego systemu opieki zdrowotnej Mass General Brigham, zablokowali tę ścieżkę w badaniach przedklinicznych, sugerując nowe podejście do leczenia alergii. Wyniki opublikowano w czasopiśmie Nature.
„Nasze badania dostarczają jednego wyjaśnienia, dlaczego w świecie pełnym alergenów, jedna osoba może być bardziej narażona na wystąpienie reakcji alergicznej niż inna” — powiedziała starsza i korespondencyjna autorka Caroline Sokol, MD, PhD, lekarz dyżurny w Allergy and Clinical Immunology Unit w MGH i adiunkt medycyny w Harvard Medical School. „Dzięki ustaleniu ścieżki kontrolującej reakcję na alergeny zidentyfikowaliśmy nowy obwód komórkowy i molekularny, który można wykorzystać do leczenia i zapobiegania reakcjom alergicznym, w tym świądowi. Nasze dane przedkliniczne sugerują, że może to być podejście, które można zastosować u ludzi”.
Jeśli chodzi o wykrywanie bakterii i wirusów, układ odpornościowy jest na pierwszym miejscu w wykrywaniu patogenów i inicjowaniu długotrwałych odpowiedzi immunologicznych przeciwko nim. Jednak w przypadku alergenów układ odpornościowy schodzi na dalszy plan w stosunku do układu nerwowego sensorycznego. U osób, które wcześniej nie były narażone na alergeny, ich nerwy sensoryczne reagują bezpośrednio na te alergeny, powodując swędzenie i wyzwalając lokalne komórki odpornościowe do rozpoczęcia reakcji alergicznej. U osób z przewlekłymi alergiami układ odpornościowy może wpływać na te nerwy sensoryczne, co prowadzi do uporczywego swędzenia.
Poprzednie badania Sokola i współpracowników wykazały, że czuciowy układ nerwowy skóry — w szczególności neurony, które powodują swędzenie — bezpośrednio wykrywają alergeny z aktywnością proteazy, procesem napędzanym przez enzymy, który występuje u wielu alergenów. Zastanawiając się, dlaczego niektórzy ludzie są bardziej narażeni na rozwój alergii i przewlekłych objawów swędzenia niż inni, naukowcy wysunęli hipotezę, że wrodzone komórki odpornościowe mogą być w stanie ustalić „próg” w neuronach czuciowych dla reaktywności alergenów, a aktywność tych komórek może określać, które osoby są bardziej narażone na rozwój alergii.
Naukowcy przeprowadzili różne analizy komórkowe i sekwencjonowanie genetyczne, aby spróbować zidentyfikować zaangażowane mechanizmy. Odkryli, że słabo poznany specyficzny typ komórek odpornościowych w skórze, który nazwali komórkami GD3, wytwarza cząsteczkę zwaną IL-3 w odpowiedzi na czynniki środowiskowe, które obejmują drobnoustroje, które normalnie żyją na skórze. IL-3 działa bezpośrednio na podzbiór neuronów czuciowych wywołujących swędzenie, aby przygotować ich reakcję nawet na niskie poziomy alergenów proteazowych ze zwykłych źródeł, takich jak roztocza kurzu domowego, pleśnie środowiskowe i komary. IL-3 sprawia, że nerwy czuciowe są bardziej reaktywne na alergeny, przygotowując je bez bezpośredniego powodowania swędzenia. Naukowcy odkryli, że proces ten obejmuje ścieżkę sygnałową, która zwiększa produkcję niektórych cząsteczek, co prowadzi do rozpoczęcia reakcji alergicznej.
Następnie przeprowadzili dodatkowe eksperymenty na modelach mysich i odkryli, że usunięcie komórek IL-3 lub GD3, a także zablokowanie ich dalszych szlaków sygnałowych, uodporniło myszy na świąd i zdolność alergenów do aktywacji układu odpornościowego.
Ponieważ typ komórek odpornościowych w modelu myszy jest podobny do komórek występujących u ludzi, autorzy doszli do wniosku, że odkrycia te mogą wyjaśniać rolę tego szlaku w alergiach u ludzi.
„Nasze dane sugerują, że ta ścieżka jest również obecna u ludzi, co podnosi prawdopodobieństwo, że poprzez ukierunkowanie na ścieżkę sygnałową IL-3, możemy wygenerować nowe terapie zapobiegające alergii” — powiedział Sokol. „Co jeszcze ważniejsze, jeśli uda nam się określić konkretne czynniki, które aktywują komórki GD3 i tworzą ten obwód IL-3, możemy być w stanie interweniować w te czynniki i nie tylko zrozumieć uczulenie alergiczne, ale także mu zapobiec”.
Ujawnienia: Sokol jest płatnym konsultantem Bayer i Merck i otrzymuje sponsorowane wsparcie badawcze od GSK. Aderhold jest obecnym pracownikiem Werewolf Therapeutics. McAlpine jest płatnym konsultantem Granite Bio. Woolf jest założycielem Nocion Therapeutics, QurAlis i BlackBox Bio i zasiada w radzie doradczej Lundbeck Pharma, Axonis i Tafalgie Therapeutics. Villani ma interes finansowy w 10X Genomics, firmie, która projektuje i produkuje technologię sekwencjonowania genów do użytku w badaniach, a taka technologia jest wykorzystywana w tych badaniach.
Finansowanie: Praca ta była wspierana przez grant nr T32HL116275 i grant National Eczema Association Catalyst Research, granty National Institutes of Health (NIH) K99/R00 HL151750, R01 HL158534, R01 AG082185 i Cure Alzheimer's Fund, granty nr R35 HL135752, NIH R35 NS105076-01 i R01 AT011447, granty nr DP2CA247831, R01AI15116, AAAAI Foundation i DYM Leung/JACI Editors Faculty Development Award, Food Allergy Science Initiative, Massachusetts General Hospital Howard Goodman Scholarship oraz Broad Institute Next Generation Scholar i Massachusetts General Hospital Transformative Scholar Award. Sokol otrzymuje dodatkowe sponsorowane wsparcie badawcze od GlaxoSmithKline.