Nowe badanie naukowców z Buck Institute for Aging ujawniło zaskakującego gracza w walce z chorobą Alzheimera i innymi formami demencji: metabolizm cukru mózgowego. Opublikowane w metabolizmie natury, badania odkrywają, w jaki sposób rozkład glikogenu – przechowywana postać glukozy – w neuronach może chronić mózg przed gromadzeniem się białkami toksycznym i zwyrodnieniem.
Glikogen jest zwykle uważany za rezerwowe źródło energii przechowywane w wątrobie i mięśniach. Podczas gdy w mózgu istnieją również małe ilości, szczególnie w komórkach wspierających zwane astrocytami, jego rola w neuronach od dawna jest odrzucana jako nieistotna. „To nowe badanie kwestionuje ten pogląd i robi to z uderzającymi implikacjami” – mówi dr Pankaj Kapahi, starszy naukowiec z badania. „Przechowywany glikogen nie tylko siedzi w mózgu; jest zaangażowany w patologię”.
Zespół badawczy, prowadzony przez doktorat Sudipta, odkrył, że zarówno w modelach tauopatii muchowej (grupie chorób neurodegeneracyjnych, w tym Alzheimera), neurony gromadzą nadmierny glikogen. Co ważniejsze, to gromadzenie się przyczynia się do postępu choroby. Bar mówi Tau, niesławne białko, które zleci w splątanie u pacjentów z chorobą Alzheimera, wydaje się fizycznie wiązać się z glikogenem, zatrzymując go i zapobiegając jego rozkładowi.
Gdy glikogenu nie można rozbić, neurony tracą niezbędny mechanizm zarządzania stresem oksydacyjnym, kluczową cechą starzenia się i neurodegeneracji. Przywracając aktywność enzymu zwanego fosforylazą glikogenu (GLYP)-która rozpoczyna proces rozpadu glikogenu-naukowcy odkryli, że mogą zmniejszyć uszkodzenia związane z tau w muchach owocowych i neuronach pochodzących od ludzkich komórek macierzystych.
Zamiast używania glikogenu jako paliwa do produkcji energii, te neurony wspierane przez enzymy przekierowały cząsteczki cukru do szlaku fosforanu pentozowego (PPP)-krytycznej drogi do wytwarzania (nikotynamid adeninę dinukleotydową) i glutation, cząsteczki, które chronią stres oksydacyjny. „Zwiększając aktywność GLYP, komórki mózgowe mogą lepiej detoksykować szkodliwe reaktywne formy tlenu, zmniejszając w ten sposób uszkodzenia, a nawet przedłuża żywotność modelu tauopatii”, powiedział Bar.
Jeszcze bardziej obiecujący zespół wykazał, że ograniczenie dietetyczne (DR)-dobrze znana interwencja w celu przedłużenia życia-naturalnie zwiększona aktywność GLYP i poprawa wyników związanych z TAU u much. Ponadto naśladowali te efekty farmakologicznie przy użyciu cząsteczki o nazwie 8-BR-CAMP, pokazując, że korzyści płynące z DR może być odtworzone poprzez aktywację tego systemu oczyszczania cukru opartą na leku. „Ta praca może wyjaśnić, dlaczego leki GLP-1, obecnie powszechnie stosowane do utraty wagi, wykazują obietnicę wobec demencji, potencjalnie poprzez naśladowanie ograniczeń dietetycznych”-powiedział Kapahi.
Naukowcy potwierdzili również podobną akumulację glikogenu i ochronne działanie GLYP w ludzkich neuronach pochodzących od pacjentów z otępieniem czołowo -skroniowym (FTD), wzmacniając potencjał terapii translacyjnej. Kapahi twierdzi, że badanie podkreśla moc muchy jako systemu modelu w odkrywaniu, w jaki sposób rozregulowanie metaboliczne wpływa na neurodegenerację. „Praca na tym prostym zwierzęciu pozwoliła nam przenieść się do ludzkich neuronów w znacznie bardziej ukierunkowany sposób” – powiedział.
Kapahi uznaje również wysoce wspólną atmosferę Buck za główny czynnik pracy. Jego laboratorium, posiadające wiedzę specjalistyczną w zakresie starzenia się much i neurodegeneracji, wykorzystała wiedzę proteomiczną w Schilling Lab i Seyfried Lab (na Emory University), a także Ellerby Lab, która ma wiedzę specjalistyczną w zakresie ludzkich IPSC i neurodegeneracji.
Kapahi twierdzi, że to badanie nie tylko podkreśla metabolizm glikogenu jako nieoczekiwany bohater w mózgu, ale także otwiera nowy kierunek w poszukiwaniu leczenia przeciwko chorobom Alzheimera i powiązanych chorobach. „Odkrywając, w jaki sposób neurony zarządzają cukrem, mogliśmy odkryć nową strategię terapeutyczną: taką, która jest skierowana do wewnętrznej chemii komórki w celu zwalczania upadku związanego z wiekiem”-mówi. „W miarę starzenia się jako społeczeństwo, takie ustalenia dają nadzieję, że lepsze zrozumienie – i być może przywrócenie równowagi – ukryty kod cukru nasz mózg może odblokować potężne narzędzia do walki z demencją”.
Współpracownicy: Dodatni współpracownicy Buck to Kenneth A. Wilson, Tyler Au Hilsabeck, Sydney Alderfer, Jordan B Burton, Samah Shah, Anja Holtz, Enrique M. Carrera, Jennifer N. Beck, Jackson H Chen, Grant Kauwe, Tara E. Tracy, Birgit Schilling i Lisa M. Ollell. Inni współpracownicy to Eric B. Dammer, Fatemeh Seifar i Nicholas T. Seyfried, Emory Center for Neurodenerative Disease, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA, a także Ananth Shantaraman, Department of Biochemistry, Emory University School of Medicine, Atlanta, Atlanta, Atlanta, Atlanta, Atlanta, Atlanta, Atlanta, Atlanta, Atlanta, Atlanta, Atlanta, Atlanta
Podziękowania: Prace wspierały Grants R01AG038688, R21AG054121, AG045835, R01AG071995, R01AG070193, T32AG000266-23, R01AG061879, P01AG066591 i 1S10 OD016281. Inne wsparcie pochodziło z Fundacji Hevolution, American Federation of Aging Research, Larry L. Hillblom Foundation i Catalystx Award od Alexa i Boba Griswolda