Naukowcy ze Stanford Medicine opracowali sposób na zwiększenie skuteczności naszych szczepień przeciwko grypie sezonowej i być może ochronę przed nowymi odmianami grypy o potencjale pandemicznym. W badaniu, które ma zostać opublikowane 20 grudnia w czasopiśmie Science, wykazano, że metoda ta działa na hodowanej tkance ludzkich migdałków.
Zbliża się sezon grypowy, a grypa to nie żarty. Każdego roku wirus grypy zabija setki tysięcy ludzi, a miliony trafia do szpitali. Szczepionka na grypę sezonową, którą wielu z nas otrzymuje, ma temu zapobiec, dając naszemu układowi odpornościowemu sygnał, który przyspiesza jego gotowość do walki z wirusem. Kluczowym elementem tej odpowiedzi jest rozwój przeciwciał: wyspecjalizowanych białek, które mogą selektywnie wiązać się z docelowym wirusem niczym element układanki z sąsiadem z sąsiedztwa, a gdy dopasowanie jest wystarczająco ciasne i we właściwym miejscu, zapobiegać temu wirusa przedostającego się do naszych komórek i replikującego się w nich.
Każda klasyczna szczepionka wykazuje w niezagrażający sposób jedną lub więcej cech biochemicznych lub antygenów pobudzających układ odpornościowy patogenu różnym komórkom układu odpornościowego, których zadaniem jest uważne odnotowywanie i zapamiętywanie poszczególnych antygenów należących do patogenu interesującego – tego, na który celuje szczepionka. Kiedy pojawi się coś prawdziwego, wspomnienie się uruchomi i pobudzi uśpione komórki odpornościowe do podskoczenia, nabrania energii i zgaszenia świateł szkodnika – najlepiej zanim będzie on mógł zaatakować jakiekolwiek komórki.
Wirus grypy jest usiany molekularnymi haczykami, których używa do przyczepiania się do wrażliwych komórek w drogach oddechowych i płucach. Ta haczykowata cząsteczka, zwana hemaglutyniną, jest głównym antygenem szczepionki przeciw grypie.
Standardowa szczepionka przeciw grypie zawiera mieszankę czterech wersji hemaglutyniny – po jednej dla każdego z czterech powszechnie krążących podtypów grypy. Celem jest ochrona nas przed którymkolwiek z tych podtypów, który ostatecznie przedostanie się przez nasze nozdrza i zadomowi się w drogach oddechowych.
Skuteczność szczepionki nie jest jednak tak wysoka, jak mogłaby być. W ostatnich latach jego skuteczność wahała się od około 20% do 80%, powiedział dr Mark Davis, profesor mikrobiologii i immunologii oraz profesor immunologii rodziny Burt i Marion Avery.
Dzieje się tak głównie dlatego, że wiele zaszczepionych osób nie wytwarza wystarczającej ilości przeciwciał przeciwko co najmniej jednemu z podtypów występujących w szczepionce, powiedział Davis, główny autor badania. Głównym autorem jest dr Vamsee Mallajosyula, pracownik naukowy zajmujący się badaniami podstawowymi w laboratorium Davisa.
Co dziwne, większość z nas rozwija silną odpowiedź przeciwciał tylko na jeden z nich, powiedział Davis. Ale on i jego koledzy odkryli, dlaczego tak się dzieje i znaleźli sposób, aby zmusić nasz układ odpornościowy do wytworzenia silnej odpowiedzi przeciwciał przeciwko wszystkim czterem podtypom. Może to mieć ogromne znaczenie w zakresie zdolności szczepionki do uchronienia nas przed nawet łagodnymi konsekwencjami infekcji grypą, nie mówiąc już o poważniejszych.
Jak to działa
Powszechnie uważa się, że reakcje odpornościowe poszczególnych osób wynikają częściowo z tego, co immunolodzy z przymrużeniem oka nazywają „pierwotnym grzechem antygenowym” – stwierdził Davis. „Chodzi o to, że nasze pierwsze narażenie na infekcję grypą predysponuje nas do wystąpienia reakcji na dowolny podtyp, do którego należał zakażający wirus. Późniejsze narażenie na grypę, niezależnie od tego, który podtyp wirusa nas teraz atakuje, wywoła preferowaną lub nawet wyłączną reakcję na wirusa. ten pierwszy podtyp.” Uważano, że z punktu widzenia immunologicznego jesteśmy naznaczeni na całe życie przez to pierwsze spotkanie, niezależnie od tego, który podtyp nas teraz dręczy.
Ale to nieprawda. Analiza przeprowadzona przez Mallajosyulę wykazała, że to głównie nasze geny, a nie nasza pierwsza ekspozycja, pobudzają nasz układ odpornościowy do wytworzenia odpowiedzi przeciwciał przeciwko jednemu z czterech podtypów szczepionki przeciw grypie. Mallajosyula odkrył tę nierówną odpowiedź immunologiczną na różne podtypy grypy (co immunolodzy nazywają „błędem podtypowym”) u większości ludzi, w tym u 77% bliźniąt jednojajowych i 73% noworodków, które nie miały wcześniej kontaktu z wirusem grypy ani wirusem grypy. szczepionka na to.
Grupa Davisa znalazła sposób na oszukanie naszego układu odpornościowego, aby zwrócił uwagę na wszystkie cztery podtypy występujące w szczepionce. Oto jak to działa.
Limfocyty B – komórki odpornościowe, które służą jako fabryki przeciwciał w naszym organizmie – bardzo wybrednie wybierają, jakie przeciwciała wytwarzają. Pojedyncza komórka B będzie wytwarzać tylko jeden gatunek przeciwciał pasujący do zaledwie jednego lub bardzo kilku kształtów antygenowych. Ta komórka B jest równie wybredna, jeśli chodzi o antygen, na który zwróci uwagę: to znaczy dokładnie na antygen, do którego przylegają przeciwciała komórki B. Kiedy pojawia się ten antygen, limfocyt B rozpoznaje go i pożera.
To krok pierwszy.
Następnie limfocyt B tnie antygen na maleńkie paski zwane peptydami, które wyświetla na swojej powierzchni w celu kontroli przez poruszające się komórki odpornościowe zwane pomocniczymi komórkami T, których dalsze usługi stymulujące są kluczowe dla przekształcenia komórek B prezentujących antygen w przeciwciała. wypluwające komórki B.
Pomocnicze komórki T są tak samo wybredne jak komórki B. Pomocnicza komórka T posypie swoim pyłem gwiezdnym tylko komórki B wykazujące peptydy pochodzące z antygenu, na które konkretna komórka T ma reagować – i nawet wtedy tylko wtedy, gdy peptyd ten zostanie chwycony przez jedną z pasujących molekularnych szkatułek wytwarzanych przez komórki B w niezliczonych odmianach.
Ale różne peptydy wymagają różnych szkatułek na biżuterię. W zależności od szczęścia w losowaniu genetycznym, repertuar wyspecjalizowanych szkatułek na biżuterię różni się w zależności od osoby, przez co wielu z nas ma mnóstwo pudełek pasujących do peptydów z hemaglutyniny jednego podtypu grypy, ale znacznie mniej tych, które zawierają pasują do peptydów innego podtypu grypy.
W standardowym preparacie szczepionki przeciw grypie cztery antygeny odpowiadające czterem powszechnym podtypom są dostarczane w postaci oddzielnych cząstek w mieszaninie. Aby przezwyciężyć błąd związany z podtypami, Davis, Mallajosyula i ich współpracownicy połączyli ze sobą wszystkie cztery antygeny. Opracowali szczepionkę, w której cztery odmiany hemaglutyniny są chemicznie połączone na rusztowaniu macierzy molekularnej. W ten sposób każda komórka B, która rozpoznaje i zaczyna przyjmować jeden lub drugi z czterech typów hemaglutyniny zawartych w szczepionce, w końcu pożera całą macierz i wyświetla fragmenty wszystkich czterech antygenów na jej powierzchni, przekonując układ odpornościowy do zareagowania na wszystkie pomimo predyspozycje, aby nie.
Zmuszanie komórek B do „jedzenia brokułów” – internalizacji wszystkich czterech podtypów hemaglutyniny zamiast tylko tego, który smakuje najlepiej – skutecznie zwielokrotnia liczbę komórek B prezentujących na swojej powierzchni peptydy pochodzące z hemaglutyniny z każdego podtypu, aczkolwiek wciąż w proporcji wypaczone przez nierówne zapasy cząsteczek w klejnotach limfocytów B.
To z kolei sprawia, że pomocnicze limfocyty T znacznie częściej natkną się na próbkę antygenu, którego uwielbiają nienawidzić. Rozpalają się, zaczynają się gorączkowo rozmnażać, rozgałęziają się w pogoni za dowolnymi komórkami B wykazującymi ten antygen i pobudzają w nich produkcję przeciwciał. Te wybrane komórki B również namnażają się, czego kulminacją jest masowa produkcja przeciwciał, które prawdopodobnie zatrzymają wirusa grypy – niezależnie od jego podtypu.
Organoidy migdałków ludzkich
Davis, Mallajosyula i ich współpracownicy przetestowali konstrukt szczepionki składający się z czterech antygenów, umieszczając go w hodowlach zawierających ludzkie organoidy migdałków – żywą tkankę limfatyczną pochodzącą z migdałków pobranych od pacjentów z zapaleniem migdałków, a następnie zdezagregowaną. W naczyniu laboratoryjnym tkanka spontanicznie odtwarza się w małe kuleczki migdałków, z których każda jest „mini-ja”, która działa jak węzeł chłonny – idealne środowisko do wytwarzania przeciwciał.
Rzeczywiście, limfocyty B w tych organoidach, które rozpoznały którąkolwiek z czterech połączonych cząsteczek hemaglutyniny, połknęły całą macierz i potencjalnie wykazywały fragmenty wszystkich czterech podtypów, rekrutując w ten sposób znacznie więcej pomocniczych limfocytów T, aby rozpocząć ich aktywację. W rezultacie uzyskano stałą odpowiedź przeciwciał na wszystkie cztery szczepy grypy.
Istnieją poważne obawy dotyczące szczepu wirusa, który może wywołać kolejną wyniszczającą pandemię: mianowicie ptasią grypę, którą niedawno wykryto w ściekach i mleku w Kalifornii, Teksasie i innych częściach Stanów Zjednoczonych. Chociaż tego typu grypa nie może jeszcze łatwo przenosić się między ludźmi, może mutować, aby uzyskać tę zdolność, w związku z czym uważa się ją za poważne ryzyko w przyszłości.
Naukowcy wykazali ponadto, że mogliby znacząco zwiększyć odpowiedź przeciwciał na ptasią grypę poprzez zaszczepienie organoidów migdałków konstruktem składającym się z pięciu antygenów łączących cztery antygeny sezonowe z hemaglutyniną ptasiej grypy, zamiast uzyskać letnią reakcję po szczepieniu samym hemaglutyninę ptasiej grypy lub połączenie jej z czterema antygenami sezonowymi w różnych konstruktach.
„Pokonanie w ten sposób tendencji do podtypów może prowadzić do znacznie skuteczniejszej szczepionki przeciw grypie, obejmującej nawet szczepy odpowiedzialne za ptasią grypę” – powiedział Davis. „Ptasia grypa może najprawdopodobniej wywołać kolejną pandemię wirusową”.
Davis i Mallajosyula są współtwórcami patentu złożonego przez Biuro Licencjonowania Technologii Stanforda w związku z własnością intelektualną związaną z ich metodologią dotyczącą sprzężonych antygenów.
Wkład w badania wnieśli naukowcy z College of Medicine Uniwersytetu Cincinnati.
Badanie zostało sfinansowane przez National Institutes of Health (granty 5U19AI090019, 5U19AI057229, 5U01AI144673, 75N93019C00051 i U01AI144616) oraz Instytut Medyczny Howarda Hughesa.