Pomimo sukcesu immunoterapii w pomaganiu wielu osobom chorym na raka, większość pacjentów nadal nie reaguje na te terapie. Istnieje potrzeba kontynuowania badań.
20 kwietnia 2022 r. naukowcy z Sloan Kettering Institute poinformowali w czasopiśmie Nature, że niedawno odkryty nowy „żołnierz” komórki odpornościowej może być dobrym celem immunoterapii, budząc nadzieję, że pomoże to zmniejszyć przepaść między ludźmi, którzy reagują na Kto nie.
Nowe komórki, które naukowcy nazwali limfocytami T podobnymi do wrodzonych zabójców, różnią się w znaczący sposób od konwencjonalnego celu wielu immunoterapii – cytotoksycznych (znanych również jako „zabójcze”) limfocytów T. Po pierwsze, nie wyczerpują się przedłużoną aktywnością, tak jak robią to cytotoksyczne limfocyty T. Po drugie, mogą głębiej wnikać w tkanki, w których kryje się rak. Te unikalne cechy czynią je atrakcyjnymi jako cel immunoterapii.
„Uważamy, że te zabójcze wrodzone limfocyty T mogą być celowane lub modyfikowane genetycznie w leczeniu raka” – mówi Ming Li, immunolog w SKI i główny autor nowego badania. „Mogą być lepsze w docieraniu i zabijaniu guzów litych niż konwencjonalne limfocyty T”.
Przypinanie, co wyróżnia komórki
Zespół dr Li po raz pierwszy poinformował o istnieniu tej niezwykłej populacji komórek w 2016 roku. W tym czasie dla jego zespołu było jasne, że komórki te mają moc zabijania komórek rakowych, ale niewiele wiedzieli o tym, skąd pochodzą komórki i jak one praca.
W tym nowym badaniu dr Li wraz ze współpracownikami zastosował różne techniki, w tym analizę pojedynczych komórek i edycję genomu CRISPR, w celu dalszego scharakteryzowania komórek.
Dokonali kilku zaskakujących odkryć. Po pierwsze, wrodzone limfocyty T typu zabójcy nie wytwarzają cząsteczki kontrolnego punktu odpornościowego PD-1, a w konsekwencji nie wydają się być wyczerpane, jak robią to typowe limfocyty T zabójcy. Jest to atrakcyjna cecha potencjalnej terapii komórkami immunologicznymi.
Wydaje się, że komórki rozpoznają również różne markery lub antygeny na komórkach rakowych. Podczas gdy konwencjonalne limfocyty T zabójcy rozpoznają specyficzne zmutowane antygeny (nazywane neoantygenami), wrodzone limfocyty T zabójcze rozpoznają znacznie szerszy zakres niezmutowanych (to znaczy normalnych) antygenów.
Wrodzone limfocyty T typu zabójcy również nie zależą od komórek prezentujących antygen, takich jak komórki dendrytyczne, aby ostrzec je o obecności niebezpiecznie wyglądających antygenów. W ten sposób zachowują się bardziej jak wrodzone komórki odpornościowe, które są zawsze przygotowane i gotowe do ataku.
Wreszcie, w przeciwieństwie do konwencjonalnych limfocytów T, nie krążą w krwi i płynie limfatycznym, zatrzymując się w węzłach chłonnych. Wydaje się raczej, że trafiają bezpośrednio do tkanek w całym ciele, gdzie szukają niebezpieczeństwa.
Wszystko to sprawia, że są szczególnie interesujące jako cel immunoterapii, mówi dr Li.
Wyjątkowy los, który zapobiega autoimmunizacji i hamuje raka
Fakt, że zabójcze wrodzone limfocyty T rozpoznają niezmutowane antygeny w organizmie, rodzi pytanie, dlaczego te komórki nie wywołują autoimmunizacji – kiedy układ odpornościowy atakuje normalne części ciała. Dr Li mówi, że to dlatego, że podczas rozwoju ulegają przeprogramowaniu.
Zazwyczaj rozwijające się komórki T, które silnie reagują na normalne antygeny, są aktywnie zabijane przez organizm, aby zapobiec reakcjom autoimmunologicznym. Ale zabójcze wrodzone limfocyty T unikają tego losu. Zamiast tego, ich maszyneria receptorów komórek T zostaje unieruchomiona, czyniąc te komórki nieszkodliwymi dla normalnych komórek w ciele.
Jednocześnie stają się znacznie bardziej wrażliwe na cząsteczkę zwaną IL-15, która jest wytwarzana przez wiele komórek rakowych i jest rozpoznawana jako „alarmin” – sygnał zagrożenia, który pobudza układ odpornościowy do działania. Zespół odkrył, że jeśli usuną IL-15 z komórek rakowych, wówczas ochrona zapewniona przez zabójcze wrodzone limfocyty T zostanie wyeliminowana, a wzrost guza wzrośnie.
Ponieważ IL-15 nie jest w wysokim stopniu wytwarzana w zdrowych tkankach, zabójcze wrodzone limfocyty T nie byłyby tam pobudzane do działania, a zatem nie powodowałyby niepożądanych uszkodzeń.
Zespół dr Li przeprowadził większość swoich eksperymentów na myszach, ale potwierdzili, że te zabójcze wrodzone limfocyty T są obecne w ludzkich nowotworach, w tym w nowotworach raka okrężnicy od pacjentów z MSK. Są podekscytowani możliwością współpracy z lekarzami z MSK w celu przetłumaczenia tych wyników z laboratorium do kliniki, gdzie mogą ostatecznie pomóc pacjentom.
Praca ta była wspierana przez National Institute of Health (R01 CA243904-01A1, F30 AI29273-03 i F31 CA210332), Howard Hughes Medical Institute, Cancer Research Institute, Ludwig Center for Cancer Immunotherapy oraz granty Functional Genomic Initiative, oraz Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) Support Grant/Core Grant (P30 CA08748), Alan and Sandra Gerry Metastasis and Tumor Ecosystems Center w MSK.
MSK złożyło wniosek patentowy dotyczący wykorzystania wrodzonych komórek T typu zabójcy w immunoterapii raka. Dr Li jest członkiem naukowej rady doradczej i posiada opcje na akcje lub akcje w Amberstone Biosciences Inc i META Pharmaceuticals Inc.