Pierwsze badanie porównujące akumulację mutacji u wielu gatunków zwierząt rzuciło nowe światło na trwające od dziesięcioleci pytania dotyczące roli tych zmian genetycznych w starzeniu się i raku. Naukowcy z Wellcome Sanger Institute odkryli, że pomimo ogromnych różnic w długości życia i wielkości, różne gatunki zwierząt kończą swoje naturalne życie z podobną liczbą zmian genetycznych.
W badaniu opublikowanym dzisiaj (13 kwietnia 2022 r.) w Nature przeanalizowano genomy 16 gatunków ssaków, od myszy po żyrafy. Autorzy potwierdzili, że im dłuższa długość życia gatunku, tym wolniejsze tempo zachodzenia mutacji, potwierdzając odwieczną teorię, że mutacje somatyczne odgrywają rolę w starzeniu się.
Zmiany genetyczne, znane jako mutacje somatyczne, zachodzą we wszystkich komórkach przez całe życie organizmu. Jest to naturalny proces, w którym komórki nabywają około 20 do 50 mutacji rocznie u ludzi. Większość z tych mutacji będzie nieszkodliwa, ale niektóre z nich mogą zapoczątkować drogę komórki do raka lub zaburzyć jej normalne funkcjonowanie.
Od lat pięćdziesiątych niektórzy naukowcy spekulowali, że te mutacje mogą odgrywać rolę w starzeniu się. Jednak trudność w obserwowaniu mutacji somatycznych sprawiła, że badanie tej możliwości jest trudne. W ciągu ostatnich kilku lat postęp technologiczny pozwolił wreszcie zaobserwować zmiany genetyczne w normalnych tkankach, co rodzi nadzieję na odpowiedź na to pytanie1.
Innym od dawna zadawanym pytaniem jest paradoks Peto. Ponieważ nowotwory rozwijają się z pojedynczych komórek, gatunki z większymi ciałami (a zatem większą liczbą komórek) powinny teoretycznie mieć znacznie większe ryzyko zachorowania na raka. Jednak częstość występowania raka u zwierząt jest niezależna od wielkości ciała. Uważa się, że gatunki zwierząt o dużych ciałach wykształciły lepsze mechanizmy zapobiegania nowotworom. Nie zbadano, czy jednym z takich mechanizmów jest zmniejszenie akumulacji zmian genetycznych w ich tkankach.
W ramach tego badania naukowcy z Wellcome Sanger Institute postanowili przetestować te teorie, stosując nowe metody pomiaru mutacji somatycznych u 16 gatunków ssaków, obejmujących szeroki zakres długości życia i masy ciała2. Obejmowały one takie gatunki, jak człowiek, mysz, lew, żyrafa, tygrys i długowieczny, wysoce odporny na raka golca, którego próbki dostarczyło wiele organizacji, w tym Towarzystwo Zoologiczne w Londynie.
Sekwencje całego genomu zostały wygenerowane z 208 krypt jelitowych3 pobranych od 48 osób, aby zmierzyć tempo mutacji w pojedynczych komórkach macierzystych jelita.
Analiza wzorców mutacji (lub sygnatur mutacji) dostarczyła informacji na temat zachodzących procesów. Naukowcy odkryli, że mutacje somatyczne kumulowały się w czasie liniowo i były spowodowane podobnymi mechanizmami u wszystkich gatunków, w tym u ludzi, pomimo ich bardzo odmiennej diety i historii życia.
Dowodów na możliwą rolę mutacji somatycznych w starzeniu się dostarczyło odkrycie naukowców, że tempo mutacji somatycznych zmniejszało się wraz ze wzrostem długości życia każdego gatunku.
Dr Alex Cagan, pierwszy autor badania z Wellcome Sanger Institute, powiedział: „Odkrycie podobnego wzorca zmian genetycznych u zwierząt tak różniących się od siebie jak mysz i tygrys było zaskakujące. Ale najbardziej ekscytujący aspekt Badanie musi wykazać, że długość życia jest odwrotnie proporcjonalna do tempa mutacji somatycznych.Sugeruje to, że mutacje somatyczne mogą odgrywać rolę w starzeniu się, chociaż możliwe są alternatywne wyjaśnienia.W ciągu najbliższych kilku lat będzie fascynujące rozszerzenie tych badań na jeszcze bardziej zróżnicowane gatunki, takie jak owady czy rośliny”.
Jednak poszukiwania odpowiedzi na paradoks Peto trwają. Po uwzględnieniu długości życia autorzy nie znaleźli znaczącego związku między szybkością mutacji somatycznych a masą ciała, co wskazuje, że inne czynniki muszą być zaangażowane w zdolność większych zwierząt do zmniejszania ryzyka zachorowania na raka w stosunku do ich wielkości.
Dr Adrian Baez-Ortega, pierwszy autor badania z Wellcome Sanger Institute, powiedział: „Fakt, że różnice w częstości mutacji somatycznych wydają się tłumaczyć różnicami w długości życia, a nie wielkością ciała, sugeruje, że chociaż dostosowanie częstości mutacji brzmi jak elegancki sposób kontrolowania zachorowalności na raka u różnych gatunków, ewolucja w rzeczywistości nie wybrała tej ścieżki. Jest całkiem możliwe, że za każdym razem, gdy gatunek ewoluuje do większego rozmiaru niż jego przodkowie – jak żyrafy, słonie i wieloryby – ewolucja może znaleźć inne rozwiązanie tego problemu. Będziemy musieli dokładniej zbadać te gatunki, aby się tego dowiedzieć.
Pomimo ogromnych różnic w długości życia i masie ciała między 16 badanymi gatunkami, ilość mutacji somatycznych nabytych w ciągu życia każdego zwierzęcia była stosunkowo podobna. Żyrafa jest średnio 40 000 razy większa od myszy, a człowiek żyje 30 razy dłużej, ale różnica w liczbie mutacji somatycznych na komórkę pod koniec życia między tymi trzema gatunkami różniła się tylko około trzykrotnie.
Dr Simon Spiro, patolog weterynaryjny ZSL (Zoological Society of London), powiedział: „Zwierzęta często żyją w ogrodach zoologicznych znacznie dłużej niż na wolności, więc nasi weterynarze często spędzają czas na radzeniu sobie z chorobami związanymi ze starością. Zmiany zidentyfikowane w tym badaniu sugerują, że choroby starcze będą podobne u wielu różnych ssaków, niezależnie od tego, czy starość zaczyna się w wieku siedmiu miesięcy, czy 70 lat, i pomogą nam utrzymać te zwierzęta szczęśliwe i zdrowe w późniejszych latach.
Zrozumienie dokładnych przyczyn starzenia się pozostaje nierozwiązanym pytaniem i obszarem aktywnych badań. Starzenie się jest prawdopodobnie spowodowane nagromadzeniem wielu rodzajów uszkodzeń naszych komórek i tkanek przez całe życie, w tym między innymi mutacji somatycznych, agregacji białek i zmian epigenetycznych. Porównanie tempa tych procesów u gatunków o bardzo różnej długości życia może rzucić światło na ich rolę w starzeniu się.
Dr Inigo Martincorena, starszy autor badania z Wellcome Sanger Institute, powiedział: „Starzenie się to złożony proces, będący wynikiem wielu form uszkodzeń molekularnych w naszych komórkach i tkankach. , ale badanie ich pozostało trudne. Dzięki niedawnym postępom w technologiach sekwencjonowania DNA możemy wreszcie zbadać rolę, jaką mutacje somatyczne odgrywają w starzeniu się i w wielu chorobach. Że ten zróżnicowany zakres ssaków kończy swoje życie z podobną liczbą mutacji w ich komórki to ekscytujące i intrygujące odkrycie”.