Korzystając z algorytmu sztucznej inteligencji, naukowcy z MIT i McMaster University zidentyfikowali nowy antybiotyk, który może zabić rodzaj bakterii odpowiedzialny za wiele infekcji lekoopornych.
Jeśli lek zostanie opracowany do stosowania u pacjentów, może pomóc w zwalczaniu Acinetobacter baumannii, gatunku bakterii, który często występuje w szpitalach i może prowadzić do zapalenia płuc, zapalenia opon mózgowych i innych poważnych infekcji. Drobnoustroj jest również główną przyczyną infekcji u rannych żołnierzy w Iraku i Afganistanie.
„Acinetobacter może przetrwać na klamkach i sprzęcie szpitalnym przez długi czas i może pobierać geny oporności na antybiotyki ze swojego środowiska. Obecnie bardzo często można znaleźć izolaty A. baumannii, które są oporne na prawie każdy antybiotyk” – mówi Jonathan Stokes, były postdoc MIT, obecnie adiunkt biochemii i nauk biomedycznych na McMaster University.
Naukowcy zidentyfikowali nowy lek z biblioteki prawie 7000 potencjalnych związków leczniczych, korzystając z modelu uczenia maszynowego, który przeszkolili, aby ocenić, czy związek chemiczny hamuje wzrost A. baumannii.
„To odkrycie dodatkowo potwierdza założenie, że sztuczna inteligencja może znacznie przyspieszyć i rozszerzyć nasze poszukiwania nowych antybiotyków” – mówi James Collins, profesor inżynierii medycznej i nauki Termeer w Instytucie Inżynierii i Nauki Medycznej (IMES) MIT oraz na Wydziale Inżynierii Biologicznej. „Cieszę się, że ta praca pokazuje, że możemy wykorzystać sztuczną inteligencję do pomocy w zwalczaniu problematycznych patogenów, takich jak A. baumannii”.
Collins i Stokes są głównymi autorami nowego badania, które ukazało się dzisiaj w Nature Chemical Biology. Głównymi autorami artykułu są absolwenci McMaster University, Gary Liu i Denise Catacutan, oraz niedawny absolwent McMaster, Khushi Rathod.
Odkrycie narkotyków
W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat wiele bakterii chorobotwórczych stawało się coraz bardziej opornych na istniejące antybiotyki, podczas gdy opracowano bardzo niewiele nowych antybiotyków.
Kilka lat temu Collins, Stokes i profesor MIT Regina Barzilay (która jest również autorką nowego badania) postanowili walczyć z tym rosnącym problemem za pomocą uczenia maszynowego, rodzaju sztucznej inteligencji, która może nauczyć się rozpoznawać wzorce w rozległych ilości danych. Collins i Barzilay, którzy współkierują Abdul Latif Jameel Clinic for Machine Learning in Health w MIT, mieli nadzieję, że to podejście może zostać wykorzystane do zidentyfikowania nowych antybiotyków, których struktury chemiczne różnią się od istniejących leków.
W swojej wstępnej demonstracji naukowcy przeszkolili algorytm uczenia maszynowego, aby zidentyfikować struktury chemiczne, które mogą hamować wzrost E. coli. Na ekranie ponad 100 milionów związków algorytm ten dał cząsteczkę, którą naukowcy nazwali halicyną, na cześć fikcyjnego systemu sztucznej inteligencji z „2001: Odyseja kosmiczna”. Wykazali, że ta cząsteczka może zabić nie tylko E. coli, ale także kilka innych gatunków bakterii, które są oporne na leczenie.
„Po tym artykule, kiedy pokazaliśmy, że te podejścia do uczenia maszynowego mogą dobrze działać w przypadku złożonych zadań odkrywania antybiotyków, zwróciliśmy naszą uwagę na to, co uważam za wroga publicznego nr 1 wielolekoopornych infekcji bakteryjnych, czyli Acinetobacter” mówi Stokes.
Aby uzyskać dane szkoleniowe dla swojego modelu obliczeniowego, naukowcy najpierw wystawili A. baumannii wyhodowanego w naczyniu laboratoryjnym na działanie około 7500 różnych związków chemicznych, aby zobaczyć, które z nich mogą hamować wzrost drobnoustroju. Następnie wprowadzili strukturę każdej cząsteczki do modelu. Powiedzieli również modelowi, czy każda struktura może hamować wzrost bakterii, czy nie. Pozwoliło to algorytmowi poznać właściwości chemiczne związane z hamowaniem wzrostu.
Po przeszkoleniu modelu naukowcy wykorzystali go do analizy zestawu 6680 związków, których wcześniej nie widział, pochodzących z Drug Repurposing Hub w Broad Institute. Ta analiza, która zajęła mniej niż dwie godziny, dała kilkaset najlepszych trafień. Spośród nich naukowcy wybrali 240 do eksperymentalnego przetestowania w laboratorium, koncentrując się na związkach o strukturze innej niż istniejące antybiotyki lub cząsteczki z danych treningowych.
Testy te dały dziewięć antybiotyków, w tym jeden, który był bardzo silny. Ten związek, który był pierwotnie badany jako potencjalny lek na cukrzycę, okazał się niezwykle skuteczny w zabijaniu A. baumannii, ale nie miał wpływu na inne gatunki bakterii, w tym Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus i Enterobacteriaceae oporne na karbapenemy.
Ta zdolność zabijania „wąskiego spektrum” jest pożądaną cechą antybiotyków, ponieważ minimalizuje ryzyko szybkiego rozprzestrzeniania się oporności bakterii na lek. Kolejną zaletą jest to, że lek prawdopodobnie oszczędzi pożyteczne bakterie żyjące w jelitach człowieka i pomoże stłumić infekcje oportunistyczne, takie jak Clostridium difficile.
„Antybiotyki często muszą być podawane ogólnoustrojowo, a ostatnią rzeczą, którą chcesz zrobić, jest spowodowanie znacznej dysbiozy i narażenie tych już chorych pacjentów na wtórne infekcje” – mówi Stokes.
Nowatorski mechanizm
W badaniach na myszach naukowcy wykazali, że lek, który nazwali abaucyną, może leczyć infekcje ran wywołane przez A. baumannii. W testach laboratoryjnych wykazali również, że działa przeciwko różnym lekoopornym szczepom A. baumannii wyizolowanym od pacjentów.
Dalsze eksperymenty wykazały, że lek zabija komórki poprzez zakłócanie procesu znanego jako transport lipoprotein, którego komórki używają do transportu białek z wnętrza komórki do otoczki komórkowej. W szczególności lek wydaje się hamować LolE, białko zaangażowane w ten proces.
Wszystkie bakterie Gram-ujemne wykazują ekspresję tego enzymu, więc naukowcy byli zaskoczeni odkryciem, że abaucyna jest tak selektywna w atakowaniu A. baumannii. Wysuwają hipotezę, że niewielkie różnice w sposobie wykonywania tego zadania przez A. baumannii mogą odpowiadać za selektywność leku.
„Nie sfinalizowaliśmy jeszcze gromadzenia danych eksperymentalnych, ale uważamy, że dzieje się tak dlatego, że A. baumannii handluje lipoproteinami nieco inaczej niż inne gatunki Gram-ujemne. Uważamy, że właśnie dlatego uzyskujemy aktywność o wąskim spektrum” – mówi Stokes. .
Laboratorium Stokesa współpracuje teraz z innymi naukowcami z McMaster w celu optymalizacji właściwości leczniczych związku w nadziei na opracowanie go do ewentualnego zastosowania u pacjentów.
Naukowcy planują również wykorzystać swoje modelowe podejście do identyfikacji potencjalnych antybiotyków w przypadku innych rodzajów infekcji lekoopornych, w tym wywołanych przez Staphylococcus aureus i Pseudomonas aeruginosa.