Niektóre bakterie jelitowe mają upiorną supermoc: potrafią ożywić uśpione wirusy czające się w innych drobnoustrojach.
To wirusowe przebudzenie wyzwala w pełni rozwinięte infekcje, które niszczą komórki przenoszące wirusy, laboratorium badawcze Howarda Hughes Medical Institute Emily Balskus opublikowane po raz pierwszy jako wstępny wydruk na bioRxiv, a później w czasopiśmie Nature 23 lutego 2022 roku. Zagadkowa cząsteczka zwana kolibaktyną może przywołać Znaleźli zabójcze wirusy ze snu.
Mikroby często wytwarzają szkodliwe związki, które atakują się nawzajem w ciasnych ćwiartkach jelit. Ale wśród tych broni chemicznych kolibaktyna wydaje się niezwykła, mówi Balskus, biolog chemiczny z Uniwersytetu Harvarda. „Nie zabija bezpośrednio organizmów docelowych, co zwykle myślimy o toksynach bakteryjnych w społecznościach drobnoustrojów”. Zamiast tego, kolibaktyna podkręca komórki drobnoustrojów, aktywując utajone – i śmiertelne – wirusy ukryte w genomach niektórych bakterii.
Ludzie od dawna poszukiwali silnych związków wytwarzanych przez drobnoustroje. „Wiele wiemy o ich właściwościach chemicznych, oczyszczamy je w laboratorium i używamy jako lekarstwa, w tym antybiotyków” – mówi Breck Duerkop, który bada wirusy bakteryjne na University of Colorado School of Medicine.
Ale dlaczego bakterie wytwarzają te związki i jaki mają wpływ na sąsiednie organizmy, to pytania otwarte, mówi Duerkop, który nie był zaangażowany w te badania. Nazywa zespół Balskus nową pracą „krok we właściwym kierunku”.
Ciemna materia chemiczna
Naukowcy od lat wiedzą, że kolibaktyna może siać spustoszenie w ludzkich komórkach. Badania przeprowadzone przez Balskus i wielu innych wykazały, że związek ten uszkadza DNA, co może prowadzić do raka jelita grubego. Ale ustalenie związku między tym związkiem a chorobą okazało się szczególnie groźne.
W 2006 roku francuski zespół poinformował, że komórki ssaków, które napotkały bakterię jelitową E. coli, doznały śmiertelnego uszkodzenia ich DNA. Naukowcy powiązali to uszkodzenie z klastrem genów E. coli kodujących maszynerię do budowy złożonej cząsteczki. Nazywana kolibaktyną cząsteczka była niezwykle trudna do zbadania. Po wielu próbach naukowcy po prostu nie byli w stanie wyizolować go z wytwarzających go bakterii E. coli.
Kolibaktyna jest jednym z wielu efemerycznych związków, które naukowcy podejrzewają, że wytwarzają je mikroby. Podobnie jak niewidzialne cząstki ciemnej materii w kosmosie, ta „chemiczna ciemna materia” wymaga kreatywnych środków do badania. W ramach swoich badań nad chemią drobnoustrojów w jelitach, Balskus stosuje metody pośrednie, aby zbadać te nieuchwytne molekuły.
Przez ostatnie 10 lat jej zespół badał kolibaktynę, badając maszynerię drobnoustrojów, która ją produkuje. Wraz z kolegami połączyła strukturę kolibaktyny i ustaliła, że uszkadza ona DNA, tworząc błędne połączenia w podwójnej helisie.
Opierając się na tych pracach, naukowcy gdzie indziej odkryli ostateczne powiązanie z rakiem: charakterystyczne odciski palców cząsteczki pojawiają się w genach, o których wiadomo, że napędzają wzrost guza jelita grubego.
Rola wirusów
Najnowsze badanie Balskus dotyczące kolibaktyny rozpoczęło się od innej choroby: COVID-19. Podobnie jak wiele innych laboratoriów, musiała zmienić porządek rzeczy, aby ograniczyć kontakt fizyczny między badaczami. W ramach przetasowań, po doktoracie Justin Silpe i doktorant Joel Wong po raz pierwszy pracowali blisko siebie. Ich rozmowy doprowadziły ich i Balskusa do zastanowienia się, jak kolibaktyna wpłynęła na inne drobnoustroje w zatłoczonych jelitach.
Na początku odkryli, że wystawienie bakterii produkujących kolibaktynę na osoby nieprodukujące kolibaktyny miało niewielki wpływ, co sugeruje, że sama cząsteczka nie jest szczególnie śmiertelna. Silpe i Wong nie byli pewni, czy kolibaktyna, duża, niestabilna cząsteczka, może nawet przedostać się do komórek bakterii i uszkodzić ich DNA. Następnie zastanawiali się, czy może być w to zamieszana strona trzecia – wirusy infekujące bakterie. Niewiele więcej niż fragmenty informacji genetycznej, wirusy te mogą wślizgnąć się do DNA bakterii i po cichu czaić się. Następnie, raz uruchomione, powodują infekcję, która wysadza komórkę jak mina lądowa.
Kiedy naukowcy hodowali producentów kolibaktyny wraz z bakteriami przenoszącymi takie utajone wirusy, zauważyli, że liczba cząsteczek wirusa gwałtownie wzrosła, a wzrost wielu bakterii zawierających wirusy spadł. To sugerowało, że cząsteczka wywołała gwałtowny wzrost aktywnych, zabijających komórki infekcji. Zespół wykazał, że kolibaktyna rzeczywiście wnika do bakterii i uszkadza DNA. To uszkodzenie brzmi jak dzwonek pobudki komórkowej, który budzi wirusy.
Wiele drobnoustrojów wydawało się wyposażonych do ochrony przed kolibaktyną. Laboratorium Balskus zidentyfikowało gen odporności kodujący białko, które neutralizuje ten związek w wielu różnych bakteriach.
Chociaż kolibaktyna ma wyraźnie niebezpieczną stronę, może służyć jako coś więcej niż tylko śmiercionośna broń, mówi Balskus. Na przykład zarówno uszkodzenie DNA, jak i przebudzone wirusy mogą również wywoływać zmiany genetyczne, a nie śmierć u sąsiednich bakterii, co potencjalnie może przynieść korzyści producentom kolibaktyny.
Odkrycia zespołu Balskus sugerują, że rak może być dodatkowym uszkodzeniem spowodowanym przez inne bakterie wytwarzające kolibaktynę. „Zawsze podejrzewaliśmy, że bakterie wytworzyły tę toksynę, aby w jakiś sposób celować w inne bakterie” – mówi. „Z ewolucyjnego punktu widzenia nie miało sensu, że nabyli go, aby celować w ludzkie komórki”.
Następnie Balskus planuje zbadać, w jaki sposób związek zmienia społeczność drobnoustrojów w jelitach – które z nich znikają, a które rozwijają się po ekspozycji na związek. „Kluczem do zapobiegania rakowi może być zrozumienie wpływu kolibaktyny na społeczność drobnoustrojów i sposobu kontrolowania jej produkcji” – mówi.