Badacze z grupy Bakkers z Instytutu Hubrechta z powodzeniem naprawili uszkodzone serca myszy przy użyciu białka danio pręgowanego. Odkryli, że białko Hmga1 odgrywa kluczową rolę w regeneracji serca danio pręgowanego. U myszy białko to było w stanie przywrócić pracę serca poprzez aktywację uśpionych genów naprawczych, nie powodując przy tym skutków ubocznych, takich jak powiększenie serca. Badanie to, wspierane przez Holenderską Fundację Serca i Fundację Hartekind, stanowi ważny krok w kierunku terapii regeneracyjnych zapobiegających niewydolności serca. Wyniki opublikowano w czasopiśmie Nature Cardionaczyniowe Research 2 stycznia 2025 r.
Po zawale serca ludzkie serce traci miliony komórek mięśniowych, które nie mogą się odbudować. Często prowadzi to do niewydolności serca, w której serce ma trudności z efektywnym pompowaniem krwi. W przeciwieństwie do ludzi, danio pręgowany wytwarza nowe komórki mięśnia sercowego: mają one zdolność regeneracyjną. Kiedy serce danio pręgowanego jest uszkodzone, może w pełni przywrócić swoje funkcje w ciągu 60 dni. „Nie rozumiemy, dlaczego niektóre gatunki potrafią zregenerować swoje serca po urazie, a inne nie” – wyjaśnia Jeroen Bakkers, kierownik badania. „Badając danio pręgowanego i porównując je z innymi gatunkami, możemy odkryć mechanizmy regeneracji serca. Może to ostatecznie doprowadzić do opracowania terapii zapobiegających niewydolności serca u ludzi”.
Białko, które naprawia uszkodzenia
Zespół badawczy zidentyfikował białko umożliwiające naprawę serca u danio pręgowanego. „Porównaliśmy serce danio pręgowanego z sercem myszy, które podobnie jak serce ludzkie nie może się regenerować” – mówi Dennis de Bakker, pierwszy autor badania. „Przyjrzeliśmy się aktywności genów w uszkodzonych i zdrowych częściach serca” – wyjaśnia. „Nasze odkrycia ujawniły, że gen białka Hmga1 jest aktywny podczas regeneracji serca u danio pręgowanego, ale nie u myszy. To pokazało nam, że Hmga1 odgrywa kluczową rolę w naprawie serca”. Zazwyczaj białko Hmga1 jest ważne podczas rozwoju embrionalnego, kiedy komórki muszą dużo rosnąć. Jednakże w komórkach dorosłych gen tego białka jest wyłączony.
Usuwanie „blokad drogowych”
Naukowcy zbadali działanie białka Hmga1. „Odkryliśmy, że Hmga1 usuwa molekularne «blokady» na chromatynie” – wyjaśnia Mara Bouwman, współautorka. Chromatyna to struktura pakująca DNA. Kiedy jest ciasno upakowany, geny są nieaktywne. Po rozpakowaniu geny mogą ponownie stać się aktywne. „Hmga1 toruje drogę, że tak powiem, umożliwiając uśpionym genom powrót do pracy” – dodaje.
Od ryb po ssaki
Aby sprawdzić, czy białko działa podobnie u ssaków, naukowcy zastosowali je lokalnie do uszkodzonych serc myszy. „Wyniki były niezwykłe: białko Hmga1 stymulowało komórki mięśnia sercowego do podziału i wzrostu, znacznie poprawiając czynność serca” – mówi Bakkers. Co zaskakujące, podział komórek nastąpił tylko w uszkodzonym obszarze – dokładnie tam, gdzie konieczna była naprawa. „Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych, takich jak nadmierny wzrost czy powiększenie serca. Nie zaobserwowaliśmy też żadnego podziału komórek w zdrowej tkance serca” – podkreśla Bouwman. „To sugeruje, że samo uszkodzenie wysyła sygnał do aktywacji procesu”.
Następnie zespół porównał aktywność genu Hmga1 u danio pręgowanego, myszy i ludzi. W sercu człowieka, podobnie jak u dorosłych myszy, białko Hmga1 nie jest wytwarzane po zawale serca. Jednakże gen Hmga1 jest obecny u ludzi i jest aktywny podczas rozwoju embrionalnego. „To stanowi podstawę terapii genowych, które mogłyby odblokować potencjał regeneracyjny serca u ludzi” – wyjaśnia Bakkers.
Co dalej?
Odkrycia te otwierają drzwi do bezpiecznych, ukierunkowanych terapii regeneracyjnych, ale nadal pozostaje wiele do zrobienia. „Musimy udoskonalić i dokładniej przetestować tę terapię, zanim będzie można ją zastosować w klinice” – mówi Bakkers. „Następnym krokiem jest sprawdzenie, czy białko działa również na komórki ludzkiego mięśnia sercowego w hodowli. Współpracujemy w tym celu z UMC Utrecht, a w 2025 r. w ramach programu Szczytu (DRIVE-RM) zaczniemy głębiej badać regenerację serca”.
Serce do współpracy
W badaniach tych uczestniczyli naukowcy z Instytutu Hubrechta i spoza niego. Badanie zostało przeprowadzone w ramach konsorcjum OUTREACH i sfinansowane przez Holenderską Fundację Serca i Fundację Hartekind. Konsorcjum OUTREACH to efekt współpracy instytutów badawczych i wszystkich szpitali akademickich zajmujących się leczeniem pacjentów z wrodzonymi wadami serca w Holandii. „Zwykle nasza grupa skupia się wyłącznie na danio pręgowanym” – mówi Bouwman. „Aby zrozumieć, w jaki sposób nasze odkrycia można zastosować w przypadku ssaków, współpracowaliśmy z grupą Van Rooij i grupą Christoffels (Amsterdam UMC), ekspertami w dziedzinie badań na myszach. Dzięki rdzeniowi pojedynczej komórki w Instytucie Hubrechta mogliśmy badać serce regeneracja na szczegółowym poziomie.”
„Jesteśmy bardzo szczęśliwi, że udało nam się nawiązać tę współpracę” – kontynuuje Bouwman. „Pozwala nam to przełożyć odkrycia danio pręgowanego na myszy i, miejmy nadzieję, ostatecznie na ludzi. Tak wiele uczymy się od danio pręgowanego i jego niezwykłej zdolności do regeneracji serca”.