Wirusy wykorzystują repertuar molekularny komórki gospodarza do replikacji. Naukowcy z Cluster of Excellence ImmunoSensation2 na Uniwersytecie w Bonn wraz z naukowcami japońskimi chcą wykorzystać to do leczenia grypy. Zespół kierowany przez prof. Hiroki Kato z Instytutu Immunologii Układu Krążenia Szpitala Uniwersyteckiego w Bonn zidentyfikował związek, który hamuje własną metylotransferazę MTr1 organizmu, ograniczając w ten sposób replikację wirusów grypy. Związek okazał się skuteczny w preparatach tkanki płucnej i badaniach na myszach oraz wykazał działanie synergistyczne z już zatwierdzonymi lekami na grypę. Badanie zostało teraz opublikowane w czasopiśmie Science.
Do replikacji wirusy potrzebują komórki gospodarza. Tam wprowadzają swoją informację genetyczną w postaci kwasów nukleinowych DNA lub RNA. Te schematy molekularne są wykorzystywane w komórce gospodarza do produkcji nowych wirusów. W celu odróżnienia obcych od własnych kwasów nukleinowych, komórka stosuje swego rodzaju system znakowania. Na przykład własny RNA jest oznaczony czapeczką molekularną, która identyfikuje go jako bezpieczny. Umożliwia to układowi odpornościowemu reagowanie specyficznie na zagrożenia.
Ukradziona czapka
Czapka molekularna to metylowany nukleozyd: mała cząsteczka przyłączona do końca łańcucha RNA. Oznaczony w ten sposób RNA nie wywołuje odpowiedzi immunologicznej. Jeśli jednak w komórce znajduje się RNA, które nie ma struktury czapeczki, jest ono rozpoznawane przez receptor immunologiczny RIG-I, a układ odpornościowy zostaje zaalarmowany. Aby tego uniknąć, wirusy grypy opracowały specjalny mechanizm. Kradną czapeczkę molekularną z komórkowych cząsteczek RNA i przenoszą ją do własnego RNA. Ten proces nazywa się wyrywaniem czapek.
Grypa wymaga enzymu komórkowego do replikacji
Enzym MTr1 zapewnia komórkowemu mRNA ze strukturą czapeczki, a zatem działa jako „znacznik kwasu nukleinowego” komórki. Zespół kierowany przez prof. Hiroki Kato z Instytutu Immunologii Układu Krążenia Szpitala Uniwersyteckiego w Bonn był teraz w stanie wykazać, w jakim stopniu wirusy grypy zależą od funkcji enzymu MTr1. „Podczas gdy inne wirusy, takie jak SARS-CoV-2, są w stanie samodzielnie łączyć cząsteczki RNA, wirusy grypy polegają na kradzieży istniejących czapek” – mówi Yuta Tsukamoto, główny autor artykułu. „Jeśli funkcja MTr1 jest zakłócona w komórce, nie ma dostępnych czapeczek do przeniesienia do wirusowego RNA”. Aktywność MTr1 jest więc niezbędna do replikacji wirusa grypy w komórce.
Nowy inhibitor hamuje replikację wirusa
Naukowcy chcą wykorzystać tę zależność do leczenia infekcji grypowych. W tym celu poszukiwali inhibitorów specyficznie hamujących MTr1. Zespół zbadał, w jaki sposób substancje w zakażonej tkance wpływają na ilość wytwarzanych cząsteczek wirusa. Naukowcy przetestowali to zarówno na modelach mysich, jak i na preparatach tkanki płucnej człowieka. Te tak zwane eksplanty płuc pochodzą od pacjentów, którzy przeszli operację płuc. „Spośród tysięcy kandydatów udało nam się zidentyfikować cząsteczkę, która hamuje MTr1 w eksplantatach ludzkich płuc, a także in vivo u myszy, ograniczając replikację grypy” – mówi prof. Hiroki Kato, członek Cluster of Excellence ImmunoSensation2 na Uniwersytecie im. Bonn.
Inhibitor jest pochodną naturalnego produktu o nazwie trifluorometylotubercydyna (TFMT), wytwarzanego przez bakterie z rodzaju Streptomyces. „Mamy nadzieję, że to badanie doprowadzi do opracowania nowych metod leczenia grypy” – mówi prof. Hiroki Kato. W obecnym badaniu naukowcy byli już w stanie wykazać, że TFMT działa razem z zatwierdzonymi lekami przeciwko infekcjom grypy. Możliwe było nawet wykazanie wyraźnego efektu synergistycznego w odniesieniu do liczby cząstek wirusa wytwarzanych w tkance.
Uczestniczące instytucje i fundusze:
Oprócz Uniwersytetu w Bonn i Szpitala Uniwersyteckiego w Bonn w badaniu uczestniczył Uniwersytet Hokkaido (Japonia), Narodowy Instytut Chorób Zakaźnych w Tokio (Japonia), Narodowy Instytut Zaawansowanej Nauki i Technologii Przemysłowej w Tokio (Japonia), Uniwersytet im. Tsukuba (Japonia), Aarhus University (Dania), Academia Sinica Taipei (Tajwan), a także uniwersytety w Münster, Marburg i Fryburg, Politechnika w Monachium i Niemieckie Centrum Badań nad Zakażeniami (DZIF). Prace były wspierane przez Niemiecką Fundację Badawczą (DFG) i Japońskie Towarzystwo Promocji Nauki (JSPS).