Od pewnego czasu uznaje się, że choroba Alzheimera wpływa inaczej w obszarach mózgu i że Tau – białko znane z niewłaściwego zachowania – odgrywa ważną rolę w chorobie. Zwykle Tau pomaga stabilizacji neuronów, ale w chorobie Alzheimera zaczyna źle fałdować i splakować neurony. Rozpada w mózgu, tworząc toksyczne kępy, które upośledzają funkcję neuronalną i ostatecznie prowadzą do śmierci komórki.
Obszary mózgowe, takie jak kora entorinalna i hipokamp, ulegają wcześnie splątanemu Tau, podczas gdy inne obszary, takie jak pierwotne kory sensoryczne, pozostają odporne na chorobę. W dążeniu do lepszego zrozumienia tej selektywnej podatności (SV) lub odporności (SR) na chorobę Alzheimera, naukowcy szukali stowarzyszenia genów i badań transgenicznych w celu zidentyfikowania genów ryzyka Alzheimera. Ale wcześniejsze badania nie wykazały wyraźnego związku między lokalizacją genetycznych czynników ryzyka a powiązaną patologią tau.
Teraz nowe badanie przeprowadzone przez naukowców z UC San Francisco skakało w kierunku odpowiedzi na to pytanie – poprzez połączenie obrazowania mózgu, genetyki i zaawansowanego modelowania matematycznego w nową soczewkę. Badanie, opublikowane 9 lipca w mózgu, pokazuje wiele odrębnych szlaków, w których geny ryzyka nadają podatność lub odporność w chorobie Alzheimera.
W badaniu wprowadzono model rozprzestrzeniania się choroby zwany rozszerzonym modelem dyfuzji sieci (ENDM). Naukowcy zastosowali ten model do skanowania mózgu z 196 osób na różnych etapach choroby Alzheimera. Odejmowali to, co model przewidywał na podstawie tego, co zobaczyli w skanach. Resztki, zwane „resztkowym tau”, wskazywały na obszary, w których coś innego oprócz połączeń mózgowych wpływa na gromadzenie się Tau – w tym przypadku geny.
Korzystając z map ekspresji genów mózgu z Allen Human Brain Atlas, naukowcy przetestowali stopień, w jakim geny ryzyka Alzheimera wyjaśniają wzorce zarówno rzeczywistego, jak i resztkowego tau. To pozwoliło im rozdzielić efekty genetyczne, które działają lub niezależnie od okablowania mózgu.
„Uważamy nasz model jako mapy Google dla Tau” – powiedział dr starszy autor badań Ashish Raj, profesor radiologii i obrazowania biomedycznego UCSF. „Przewiduje to, gdzie prawdopodobnie białko będzie następne, wykorzystując rzeczywiste dane dotyczące połączenia mózgu od zdrowych ludzi”.
To podnosi tradycyjny pogląd na to, jak Tau porusza się w mózgu
Zespół badawczy odkrył cztery odrębne typy genów w oparciu o to, ile i w jaki sposób przewidywały one tau: podatność na sieć (SV-NA), które są genami, które wzmacniają tau rozłożone wzdłuż okablowania mózgu; Niezależna od sieci podatność (SV-NI), które są genami promującymi gromadzenie się Tau w sposób niezwiązany z łącznością; Odporność na sieć (SR-NA), które są geomami, które pomagają chronić regiony, które w innym przypadku są hotspotami Tau; oraz odporność niezależna od sieci (SR-NI), które są genami, które oferują ochronę poza zwykłą ścieżką sieci-jak ukryte osłony w mało prawdopodobnych miejscach.
„Geny dostosowane do podatności na zagrożenia dotyczyły stresu, metabolizmu i śmierci komórkowej; te związane z odpornością były zaangażowane w odpowiedź immunologiczną i oczyszczanie amyloid-beta-winowajcy kolejnego Alzheimera”-powiedział pierwszy autor badań Chaitali Anand, dr. „Zasadniczo geny, które sprawiają, że części mózgu są bardziej lub mniej prawdopodobne, że choroba choroby Alzheimer pracują nad różnymi pracami – niektórzy kontrolują sposób poruszania się Tau, inne zajmują się obroną wewnętrzną lub systemami oczyszczania”.
Badania te oparte na innym ostatnim badaniu UCSF u myszy, opublikowane 21 maja w Alzheimer's & Dementia, które wykazały, że Tau nie podróżuje losowo lub rozprasza pasywnie; Zamiast tego podąża szlakami okablowania mózgu z wyraźnymi preferencjami kierunkowymi. Korzystając z systemu równań różniczkowych zwanych modelem dyfuzji sieci (NDM), zespół badawczy był w stanie pokazać dynamikę rozprzestrzeniania się tau między powiązanymi regionami mózgu, kwestionując tradycyjny pogląd, który TAU rozprzestrzenia się po prostu poprzez rozproszenie przestrzeni pozakomórkowej lub wyciek z umierających neuronów.
„Nasze badania wykazały, że Tau propaguje transsynaptycznie, podróżując wzdłuż rzutów aksonalnych napędzanych aktywnymi procesami transportu zamiast pasywnego dyfuzji i wykorzystując aktywne szlaki neuronowe w preferowanym kierunku wstecznym”-powiedział dr Justin Torok, badacz postoktorancki pracujący w Raj Lab.
W bieżącym badaniu analizy sieciowe uzupełniały istniejące podejścia do walidacji i identyfikacji determinantów genów selektywnej wrażliwości i odporności. Geny, które reagują niezależnie od sieci, mające różne funkcje biologiczne niż te geny, które reagują w porozumieniu z siecią.
„To badanie oferuje pełną nadziei mapę naprzód: taka, która łączy biologię i mapy mózgu w mądrzejszą strategię zrozumienia i ostatecznie powstrzymania choroby Alzheimera” – powiedział Raj. „Nasze ustalenia oferują nowy wgląd w podpisy podatności na chorobę Alzheimera i mogą okazać się pomocne w identyfikowaniu potencjalnych celów interwencyjnych”.
Dodatkowe inne: Make Abdelour, Benjamin Sipes, Dr Daren Maia.
Finansowanie: Badania były częściowo wspierane przez NIH Grants R01NS092802, RF1AG062196 i R01AG072753 przyznane Ashish Raj.