Wiedza o tym, jak ludzki DNA zmienia się w związku z pokoleniami, jest niezbędne do oszacowania ryzyka choroby genetycznej i zrozumienia, w jaki sposób ewoluowaliśmy. Ale niektóre z najbardziej zmiennych regionów naszego DNA były niedostępne dla naukowców-do tej pory.
Zespół naukowców z University of Utah Health, University of Washington, Pacbio i innych instytucji wykorzystał wiele technologii sekwencjonowania DNA do opracowania najbardziej wszechstronnych atlasów, jakich zmian genetycznych przez pokolenia. Nowe badanie ujawniło, że części ludzkiego genomu zmieniają się znacznie szybciej niż wcześniej znane, co stanowi podstawy nowych informacji na temat korzeni choroby ludzkiej i ewolucji.
„To mutacje, które ostatecznie odróżniają nas od innych gatunków” – mówi dr Lynn Jorde. „Dostajemy bardzo podstawową własność tego, co czyni nas ludźmi”.
Biologiczna „prędkość światła”
Porównując genomy rodziców z ich dziećmi, naukowcy mogli wykryć, jak często pojawiają się nowe mutacje i zostały przekazywane, wskaźnik, który według Jorde jest tak samo fundamentalny dla zrozumienia biologii ludzkiej, jak prędkość światła dla zrozumienia fizyki. „To jest coś, co naprawdę musisz wiedzieć – prędkość, z jaką odmiana pojawia się w naszym gatunku” – mówi Jorde, profesor ludzkiej genetyki w Spencer Fox Eccles School of Medicine (SFESOM) na University of Utah. „Cała zmienność genetyczna, którą widzimy od indywidualnego do indywidualnego, jest wynikiem tych mutacji”. Z czasem zmiany te doprowadziły do wszystkiego, od różnic w kolorze oczu po zdolność do strawienia laktozy po rzadkie choroby genetyczne.
Naukowcy szacują, że każdy człowiek ma prawie 200 nowych zmian genetycznych, które różnią się od jednego z rodziców. Wiele z tych zmian występuje w regionach DNA, które są szczególnie trudne do zbadania.
Dr Aaron Quinlan, profesor i przewodniczący ludzkiej genetyki w SFESOM i autor w badaniu, twierdzi, że wcześniejsze wysiłki na rzecz badania ludzkich zmian genetycznych były ograniczone do części genomu, które co najmniej mu mutują. Ale w nowym badaniu wykorzystano zaawansowane technologie sekwencjonowania, aby ujawnić najszybciej zmieniające się regiony ludzkiego DNA – regiony, które Quinlan opisuje jako „wcześniej nietykalne”.
„Widzieliśmy części naszego genomu, które są szalone zmienne, prawie mutację każdego pokolenia” – mówi. Inne segmenty DNA były bardziej stabilne.
Jorde mówi, że nowy zasób może być ważnym poparciem dla poradnictwa genetycznego, pomagając odpowiedzieć na pytanie: „Jeśli masz dziecko, które ma chorobę, czy może zostać odziedziczone po rodzica, czy może to być nowa mutacja?” Choroby spowodowane zmianami w „hotspotach mutacji” są bardziej prawdopodobne, że są unikalne dla dziecka, niż zostały przekazane od rodziców. Oznacza to, że ryzyko posiadania innych dzieci z tą samą chorobą jest niższe. Ale jeśli zmiana genetyczna została odziedziczona od rodziców, przyszłe dzieci rodziców mają większe ryzyko choroby.
Platinum Rodowód
Odkrycie naukowców opierało się na rodzinie Utah, która współpracuje z badaczami genetyki od lat 80. XX wieku w ramach Center d'Etude du Polymorphisme Humain Consortium, co okazało się nieocenione dla projektu genomu człowieka.
Cztery pokolenia rodziny przekazały DNA i wyraziły zgodę na jego analizę, co pozwoliło badaczom niezwykle dogłębnie spojrzeć na to, jak powstają nowe zmiany i są dziedziczone od rodziców na dzieci. „Duża rodzina o tej szerokości i głębokości jest niezwykle wyjątkowym i cennym zasobem” – mówi dr Deborah Neklason, profesor medycyny wewnętrznej w SFESOM i autor badania. „Pomaga nam zrozumieć zmienność i zmiany genomu w porównaniu z pokoleniami w niesamowitych szczegółach”.
Najlepsze z obu światów
Aby uzyskać pełny obraz zmienności genetycznej o wysokiej rozdzielczości w czasie, zespół zsekwencjonował DNA każdej osoby przy użyciu wielu różnych technologii. Niektóre technologie są najlepsze do wykrywania najmniejszych możliwych zmian w DNA; Inni mogą jednocześnie skanować ogromne pokosy DNA, aby znaleźć duże zmiany i zobaczyć części genomu, które w innym przypadku są trudne do sekwencjonowania. Sekwencjonując te same genomy wieloma technologiami, naukowcy osiągnęli to, co najlepsze z obu światów: dokładność zarówno na małej, jak i na dużą skalę.
W przyszłych pracach naukowcy mają nadzieję rozszerzyć swoje kompleksowe techniki sekwencjonowania na większą liczbę osób, aby sprawdzić, czy genetyczna tempo zmian jest różne dla różnych rodzin. „W tej jednej rodzinie widzieliśmy naprawdę interesujące rzeczy” – mówi Quinlan. Następne pytanie brzmi: „Jak można uogólnić te ustalenia w rodzinach podczas próby przewidywania ryzyka choroby lub ewolucji genomów?”
Wyniki sekwencjonowania zostaną swobodnie dostępne, aby inni badacze mogli wykorzystywać dane we własnych badaniach, otwierając drzwi do dalszego wglądu w ewolucję człowieka i choroby genetyczne.
Prace były wspierane przez finansowanie z National Institutes of Health (numery dotacji R01HG002385, R01HG010169, U24HG007497, 5K99HG012796-02, R00HG011657, R35GM118335 i GM147352), The Terry Fox Research Foundation (Grant Numer 1074), i Grant Numer i the Grant Numer and the the the Drant and the the the the the the the the. Canadian Institutes of Health Research (dotacja numer 159787). Treść jest dziełem autorów i niekoniecznie reprezentuje oficjalne poglądy National Institutes of Health.
Naukowcy zgłaszają następujące konflikty interesów: Evan Eichler jest członkiem Rady Doradczej (SAB) Variant Bio, Inc. Charles Lee jest członkiem SAB Nabsys i Genome Insight. David Porubsky wcześniej ujawnił wniosek patentowy (nr EP19169090) istotne dla Strand-Seq. Zev Kronenberg, Cillian Nolan, Egor Dolzhenko, Cairbre Fanslow, Christine Lambert, Tom Mokveld, William Rowell i Michael Eberle są pracownikami i udziałowcami Pacbio. Zev Kronenberg jest prywatnym udziałowcem genomiki fazowej. Pozostali autorzy nie deklarują konkurencyjnych interesów.