Naukowcy badający wirusy zwierzęce mogące zakażać ludzi zidentyfikowali białko o kluczowym znaczeniu, które może umożliwić rozprzestrzenianie się rodziny organizmów zwanych arteriwirusami.
W nowym badaniu naukowcy zidentyfikowali białko u ssaków, które wita arteriwirusy w komórkach gospodarza, rozpoczynając infekcję. Zespół odkrył również, że istniejące przeciwciało monoklonalne, które wiąże się z tym białkiem, chroni komórki przed infekcją wirusową.
Arteriwirusy powszechnie występują u wielu typów ssaków na całym świecie, które służą jako naturalni żywiciele – np. naczelne inne niż ludzie, świnie i konie – ale jak dotąd nie wykryto ich u ludzi.
Celem badaczy jest lepsze zrozumienie mechanizmów infekcji arteriwirusami, aby określić, jak wysokie jest ryzyko infekcji u ludzi i jakie przygotowania mogą być potrzebne, gdyby w przyszłości doszło do przeniesienia wirusa.
„Ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że skoro nie znamy arteriwirusów zakażających ludzi, jesteśmy zasadniczo naiwni immunologicznie, więc nie możemy polegać na istniejącej wcześniej odporności, która nam pomoże” – powiedział współautor Cody Warren, adiunkt nauk biologicznych weterynaryjnych na Uniwersytecie Uniwersytet Stanowy Ohio.
Warren współpracował z Adamem Baileyem, adiunktem patologii i medycyny laboratoryjnej na Uniwersytecie Wisconsin-Madison. Wyniki badania opublikowano niedawno w czasopiśmie Nature Communications.
Wielu naturalnych żywicieli arteriwirusów nie wykazuje żadnych objawów choroby, ale wirus zakażający świnie może powodować zapalenie płuc, a także poronienia u ciężarnych świń, a inne szczepy mogą powodować gorączkę krwotoczną lub zapalenie mózgu w przypadku zmiany żywiciela zwierzęcego.
Wirusy te mają również niezwykłą zdolność do utrzymywania długotrwałych infekcji i stają się bardziej zjadliwe, gdy znajdą nowych żywicieli – co daje im czas na ewolucję i zwiększenie szans na przeniesienie.
Zespół badawczy postanowił znaleźć u ssaków białka, które arteriwirusy wykorzystują jako receptory, aby przedostać się do komórek gospodarza i wykonać swoje kopie. Bailey zastosował technologię przesiewową z nokautem CRISPR obejmującą cały genom, aby zidentyfikować określone geny, których uszkodzenie powoduje, że komórki stają się odporne na infekcję wirusową. Takie geny można by wówczas uznać za niezbędne w procesie infekcji wirusowej. Bezstronny przesiew pozwolił zidentyfikować dwa geny, FCGRT i B2M, których produkty białkowe łączą się, tworząc receptor FcRn (noworodkowy receptor Fc), który ulega ekspresji na powierzchni komórek.
Cząsteczka receptora FcRn odgrywa specyficzną rolę w transporcie przeciwciał przez łożysko do płodu, ale jest również obecna w komórkach odpornościowych i komórkach wyściełających ściany naczyń krwionośnych – oba są celem arteriwirusów.
Wyniki tego badania wykazały, że FcRn jest wykorzystywany do wniknięcia do komórki gospodarza przez co najmniej pięć arteriwirusów infekujących odpowiednio małpy, świnie i konie: trzy różne szczepy małpich arteriwirusów, wirus zespołu rozrodczo-oddechowego świń 2 (PRRSV-2) i wirus końskiego wirus zapalenia tętnic (EAV).
Wybicie głównego składnika kompleksu FcRn – genu FCGRT – z komórek gospodarza zablokowało infekcję wirusową, a wstępne traktowanie komórek przeciwciałem monoklonalnym przeciwko FcRn chroniło przed infekcją.
W tej historii był także genetyczny zwrot: niektóre ssaki-żywiciele były mniej podatne na infekcję arteriwirusami ze względu na różnice w ich specyficznej gatunkowo sekwencji FcRn, co oznacza, że w niektórych przypadkach białko to będzie działać jako bariera dla infekcji międzygatunkowych.
„Szympansy i ludzie mają prawie te same geny, ale sekwencja tych genów jest nieco inna” – powiedział Bailey. „Wszystkie ssaki mają receptor FcRn, ale ich zdolność do podtrzymywania infekcji danym arteriwirusem może się różnić”.
Badanie przesiewowe CRISPR zidentyfikowało także gen kodujący inne białko powierzchniowe, CD163, które Warren i współpracownicy odkryli wcześniej jako strażnika arteriwirusa zwanego wirusem małpiej gorączki krwotocznej (SHFV) w celu zakażania komórki.
Seria eksperymentów na różnych typach komórek i wykorzystanie wielu szczepów wirusów w nowym badaniu wykazało, że CD163 rzeczywiście odgrywa rolę w infekcji większością arteriwirusów, ale nie może działać samodzielnie – interakcja z FcRn jest również kluczem do ułatwienia zakażenia arteriwirusowego komórek gospodarza .
Naukowcy twierdzą, że określenie etapów infekcji arteriwirusem jest ważnym kamieniem milowym.
„Jeśli patrzymy na biologię wirusa, jedną z najważniejszych rzeczy, jakie możemy zrozumieć, są mechanizmy wnikania. Ponieważ jeśli możesz powstrzymać zdolność wirusa do infekowania komórki poprzez przerwanie początkowego kontaktu wirusa z receptorem, teraz masz potencjalną strategię terapeutyczną” – powiedział Warren.
Jeden z tych „zakłócaczy” może blokować receptor, więc wykazanie, że istniejące przeciwciało monoklonalne może powstrzymać infekcję wirusową w komórkach, jest również zaletą dla naukowców badających wirusy przez pryzmat gotowości przed pandemią.
„Uważam, że gdyby jeden z tych wirusów pojawił się u ludzi, mielibyśmy poważne kłopoty” – powiedział Bailey. „To jest dla mnie motywacja”.
Praca ta była wspierana przez granty Narodowego Instytutu Zdrowia, fundusze startowe Uniwersytetu Wisconsin-Madison, Fundację G. Harolda i Leili Y. Mathers oraz program Pathogenesis of Infectious Disease Program Burroughs Wellcome Fund.
Współautorami byli Teressa Shaw, Kylie Nennig, Xuer Qiu, Devon Klipsic i Igor Slukvin z UW-Madison; Devra Huey, Makky Mousa-Makky, Jared Compaleo, Fei Jiang i Haichang Li ze stanu Ohio; Adit Shah z Uniwersytetu Stanforda; Raymond Rowland z Uniwersytetu Illinois w Urbana-Champaign; oraz Meagan Sullender i Megan Baldridge z Washington University w St. Louis. Ludwik.