Ponad 200 wirusów może infekować i powodować choroby u ludzi; większość z nas zostanie zarażona kilkoma w ciągu życia. Czy spotkanie z jednym wirusem wpływa na reakcję układu odpornościowego na inny? Jeśli tak, to jak? Czy osłabia twoją obronę, wzmacnia ją, czy może ma zupełnie inny wpływ?
Oto pytania Naukowcy z Uniwersytetu Rockefellera z Laboratorium Wirusologii i Chorób Zakaźnych, kierowanego przez Charlesa M. Rice'a oraz Laboratorium Epigenetyki i Odporności Weill Cornell Medicine, kierowanego przez Stevena Z. Josefowicza, połączyli siły, aby odpowiedzieć w nowym badaniu opublikowanym w czasopiśmie „The Times” czasopismo „Odporność”. Analizując myszy, które zostały najpierw zakażone SARS-CoV-2, a następnie wirusem grypy A, naukowcy odkryli, że wyzdrowienie z Covid miało działanie ochronne przed najgorszymi skutkami grypy i że ta reakcja pamięciowa pochodziła z nieoczekiwany zakątek układu odpornościowego.
Okazało się, że zmiany epigenetyczne w makrofagach – wrodzonych komórkach odpornościowych, które jako jedne z pierwszych reagują na zagrożenie – wykształciły po Covid-17 rodzaj „pamięci”, która umożliwiła tym komórkom lepszą obronę przed niepowiązanym wirusem. Od dawna uważano, że pamięć immunologiczna ogranicza się do adaptacyjnych komórek odpornościowych, chociaż ostatnie prace podważają ten dogmat. Co bardziej intrygujące, to, co pamiętały makrofagi, nie było specyficzne dla żadnego konkretnego wirusa.
Odkrycia pogłębiają naszą wiedzę na temat wrodzonej pamięci odpornościowej i mogą umożliwić naukowcom wykorzystanie tego zjawiska na nowe sposoby w celu opracowania terapii zapewniających powszechną ochronę przed wieloma wirusami.
„Pamięć immunologiczna ma kluczowe znaczenie w zapobieganiu nawracającym chorobom wywoływanym przez patogeny. Ekscytujące w naszych badaniach jest to, że odkryliśmy w makrofagach szeroko skuteczną przeciwwirusową pamięć immunologiczną po zakażeniu SARS-CoV-2, która może zmniejszyć ryzyko chorób wywoływanych przez zupełnie inny wirus ”, mówi pierwszy autor Alexander Lercher, pracownik laboratorium ze stopniem doktora.
„Bardziej szczegółowe zrozumienie tych mechanizmów mogłoby pomóc w opracowaniu nowych strategii terapeutycznych obejmujących szereg wirusów układu oddechowego” – mówi Rice.
„Współpraca z Alexem i Charliem i zgłębianie mechanizmów epigenetycznych kodujących tę ogólną pamięć antywirusową było niezwykle ekscytujące” – dodaje Josefowicz. „Konsekwencje są głębokie. Jeśli uda nam się żyć z trwającą miesiące wzmocnioną odpornością po sezonowych infekcjach dróg oddechowych, jakie będą konsekwencje dla sezonowych trendów w tych infekcjach? Jak duże jest zróżnicowanie ludzkie – genetyczne i epigenetyczne – w tych chorobach? ścieżki?”
Efekt kaskadowy
Kiedy wirus atakuje organizm, cząsteczki sygnalizacyjne zwane cytokinami instruują wrodzone komórki odpornościowe, takie jak makrofagi, aby ścigały i pochłaniały wszystko, co wzbudzi ich alarm. Po tym uniwersalnym podejściu następuje ukierunkowany atak adaptacyjnych komórek odpornościowych, takich jak komórki T, które identyfikują antygen specyficzny dla wirusa, dostosowują do niego swoje działanie ofensywne i zapamiętują go długoterminowo, aby walczyć z przyszłymi inwazjami wirusa. ten sam wirus.
Jednak odkrycia ostatnich dwóch dekad pokazują, że wrodzone odpowiedzi immunologiczne mogą prowadzić do pamięci komórkowej. Na przykład w wielu badaniach naukowcy odkryli, że osoby, które otrzymały żywą, atenuowaną szczepionkę Bacillus Calmette-Guérin, której celem jest ochrona przed gruźlicą, wywołały wrodzone reakcje pamięci immunologicznej, które utrzymują się przez miesiące i zapewniają ochronę przed niepowiązanymi infekcjami.
Niewiele jednak wiadomo, w jaki sposób rozwija się ta szeroko skuteczna pamięć immunologiczna. W 2020 roku Lercher rozpoczął badanie tego zjawiska, wykorzystując szeroko krążące wirusy: SARS-CoV-2, wówczas najbardziej dominujący patogen na świecie, oraz wirus grypy A, powracającą plagę nękającą ludzkość od czasu pandemii w 1918 r., kiedy to przedostał się z ptaków na ludzi, rozprzestrzeniając się na całym świecie i zabijając miliony.
Włączanie genów
Lercher i współpracownicy postanowili zbadać długoterminowe konsekwencje przebytej infekcji SARS-CoV-2 w układzie oddechowym. Skoncentrowali swoją analizę na komórkach w płucach i odkryli, że makrofagi pęcherzykowe zlokalizowane w drogach oddechowych nabyły po infekcji nowy program epigenetyczny. Mówiąc dokładniej, odkryli, że chromatyna pakująca geny była bardziej dostępna wokół genów przeciwwirusowych, co czyniło je „gotowymi do działania” po wyzdrowieniu z Covid-19.
Wyniki te nie ograniczały się do myszy. Analizując próbki od osób, które wyzdrowiały z łagodnego Covid-19, naukowcy odkryli podobne zmiany epigenetyczne w monocytach we krwi, komórkach progenitorowych makrofagów.
Rezultatem tego epigenetycznego przeprogramowania jest pamięć o poprzednich infekcjach i zmieniona odpowiedź immunologiczna na przyszłe.
Ostra pamięć
Ponieważ makrofagi w płucach myszy, które wyzdrowiały z Covid-19, nabyły przeciwwirusową wrodzoną pamięć immunologiczną odciśniętą w ich chromatynie, mogły skuteczniej zwalczać choroby wywoływane przez nowego wirusowego najeźdźcę. W porównaniu z naiwnymi myszami miały one mniej objawów grypy A, takich jak znaczna utrata masy ciała lub rozregulowana reakcja zapalna, a także niższy wskaźnik śmiertelności.
„Fakt, że sam wirusowy RNA wydaje się być w stanie wywołać pamięć w makrofagach, kładzie podwaliny pod niezależność tej pamięci od antygenu” – mówi Lercher. „Rozpoznają wzór wspólny dla wielu wirusów, w przeciwieństwie do antygenu specyficznego dla wirusa”.
Naukowcy potwierdzili to, wystawiając myszy na działanie syntetycznego wirusa naśladującego RNA i odkryli podobne reakcje pamięciowe, jakie zaobserwowali po zakażeniu SARS-CoV-2.
Co ciekawe, jeśli chodzi o walkę z wtórną infekcją grypową, makrofagi dostrojone do pamięci działały lepiej niż adaptacyjne limfocyty T. „Makrofagi tak naprawdę odpowiadają za tę reakcję” – mówi Lercher.
Na koniec, aby sprawdzić, jak bystra jest pamięć makrofagów, badacze wyodrębnili je od odzyskanych myszy, przenieśli do myszy naiwnych, a następnie zakażali je wirusem grypy A. Tak więc, jeśli odzyskane makrofagi spełniły swoje zadanie, u myszy biorców po zakażeniu grypą A choroba powinna rozwinąć się o łagodniejszym przebiegu.
Byli. „Naiwne myszy, którym wszczepiono odzyskane makrofagi, radziły sobie lepiej w walce z grypą niż myszy, którym wszczepiono naiwne makrofagi” – mówi Lercher.
Gotowość na pandemię
W przyszłości badacze chcą określić, jakie są najważniejsze czynniki warunkujące wrodzoną pamięć immunologiczną. „W idealnym świecie znaleźlibyśmy jeden lub kilka czynników prowadzących do powstawania pamięci w makrofagach i innych wrodzonych komórkach, a następnie wykorzystalibyśmy go do opracowania terapii zapewniających szeroką ochronę przed wieloma wirusami” – mówi Rice.
Takie podejście może być szczególnie przydatne w obliczu potencjalnej pandemii. „Gdyby na przykład na horyzoncie pojawił się nowy patogen, dobrze byłoby mieć terapię, która wzmocniłaby ogólną odporność przeciwwirusową przez mniej więcej następny miesiąc” – mówi Lercher. „To wciąż bardzo odległa kwestia i należy przeprowadzić o wiele więcej badań, ale myślę, że pewnego dnia będzie to możliwe”.