W badaniu Ludwig Cancer Research zidentyfikowano parę genów, których ekspresja przez typ komórek odpornościowych w guzach pozwala przewidzieć wyniki leczenia pacjentów z rakiem i jest powiązana z rozległą siecią programów ekspresji genów, zaangażowanych przez wiele typów komórek w mikrośrodowisku guza, które kontrolują ludzkie nowotwory.
Naukowcy pod kierunkiem Mikaëla Pitteta z Ludwiga Lausanne donoszą w bieżącym wydaniu Science, że pacjenci z wyższą ekspresją genu CXCL9 w makrofagach związanych z nowotworem mieli znacznie lepsze wyniki kliniczne niż ci z wyższą ekspresją genu o nazwie SPP1 przez komórki odpornościowe. Pokazują, że makrofagi wykazujące ekspresję poprzedniego genu są niezmiennie gotowe do atakowania komórek nowotworowych, podczas gdy te wykazujące ekspresję SPP1 są w stanie sprzyjającym wzrostowi guza. Najbardziej intrygujące jest jednak odkrycie, że gdy stosunek CXCL9 do SPP1 jest wysoki w mikrośrodowisku guza (TME), programy ekspresji genów w innych komórkach TME wskazują podobnie przeciwnowotworowe nachylenie; z drugiej strony niski stosunek CS niezmiennie towarzyszy sygnaturom ekspresji genów pronowotworowych w TME.
„Byliśmy bardzo zaskoczeni, gdy odkryliśmy, że tylko ten jeden parametr – stosunek dwóch genów wyrażanych głównie przez makrofagi – może powiedzieć nam tak wiele o guzie” – powiedział Pittet. „Dotyczy to wielu typów guzów litych. Oznacza to, że pomimo ich ogromnej złożoności, mikrośrodowiska guzów rządzą się jasnym zestawem zasad. Opisaliśmy jedną z nich w tym badaniu”.
Pittet zauważył, że dzięki dalszej walidacji w prospektywnych badaniach klinicznych współczynnik CS może być łatwym do zmierzenia markerem molekularnym prawdopodobnej prognozy dla pacjenta i użytecznym narzędziem do zarządzania terapią. Poza tym sieci powiązanych sygnatur ekspresji genów w różnych typach komórek zidentyfikowanych w badaniu ujawniają kilka potencjalnych celów molekularnych do opracowania leków, które mogą wprowadzić TME w stan bardziej podatny na leczenie, takie jak immunoterapia.
Nienowotworowe komórki TME odgrywają kluczową rolę we wzroście i żywotności guzów. Należą do nich fibroblasty, które wytwarzają molekularny wypełniacz tkanek, komórki śródbłonka budujące naczynia krwionośne, komórki nabłonkowe wyściełające jamy ciała oraz menażerię gatunków komórek odpornościowych, które w różny sposób pomagają lub hamują wzrost guza. Możliwość ukierunkowania tych komórek na leczenie nowotworów jest kusząca, ponieważ w przeciwieństwie do komórek złośliwych nie mutują one szybko, a zatem jest mało prawdopodobne, aby rozwinęły oporność na terapie.
Pittet i jego współpracownicy byli zainteresowani tym, jak bardzo TME różni się między guzami. Aby się tego dowiedzieć, przeprowadzili bezstronną analizę 52 pierwotnych i przerzutowych guzów od 51 pacjentów z rakiem głowy i szyi, badając, w jaki sposób globalna ekspresja genów wychwycona w poszczególnych komórkach, ale przeanalizowana statystycznie w guzach jako całości, odpowiadała wynikom pacjentów.
To podejście zidentyfikowało CXCL9 i SPP1 – których ekspresja wyklucza się wzajemnie w poszczególnych makrofagach – jako ściśle powiązane z rokowaniem, co okazało się prawdą również w przypadku innych nowotworów litych. Ekspresja tych dwóch genów, jak pokazują Pittet i współpracownicy, jest również bardziej kategorycznie związana z przeciwnowotworową lub pronowotworową „biegunowością” makrofagów niż obecnie stosowane markery.
Warto zauważyć, że stosunek ekspresji CXCL9 i SPP1 (określany jako CShi lub CSlow) był zasadniczo zgodny ze stanem innych typów komórek TME w nowotworach głowy i szyi oraz z kilkoma zjawiskami związanymi z efektami pro- i przeciwnowotworowymi. Na przykład nowotwory CShi miały tendencję do naciekania limfocytami B i T oraz komórkami dendrytycznymi, które wszystkie napędzają odporność przeciwnowotworową. Co więcej, inne typy komórek w tych nowotworach zaangażowały cząsteczki sygnałowe i szlaki, które podsycają stany zapalne lub w inny sposób inicjują odpowiedzi immunologiczne.
Tymczasem nowotwory CSlow noszą sygnatury ekspresji genów związane ze wzrostem i progresją raka, takie jak przystosowanie do głodu tlenu, tworzenie nowych naczyń krwionośnych i indukcja transformacji komórkowych, które napędzają przerzuty raka.
„Po prostu patrząc na stosunek tych dwóch genów w makrofagach, można wywnioskować aktywność molekularną komórek nowotworowych, komórek śródbłonka, fibroblastów – jak to nazwać” – powiedział Pittet. „Ta zaskakująca spójność oznacza, że guzy nie są chaotycznym miejscem, że wszystkie te stany komórkowe w TME są skoordynowane. Ta informacja może być bardzo przydatna w opracowywaniu strategii medycyny precyzyjnej w leczeniu raka”.
Pittet i jego współpracownicy następnie zbadają, czy sieci ekspresji genów zidentyfikowane w ich badaniu można wykorzystać do prospektywnego przewidywania wyników pacjentów lub oceny prawdopodobnych odpowiedzi na różne terapie. Przyjrzą się również bardziej szczegółowo innym skoordynowanym osiom ekspresji genów w TME, ich interakcji ze stosunkiem CS i temu, jak każda z nich wpływa na drugą.
„Najważniejsze pytanie brzmi: jakie są najlepsze sposoby terapeutycznej ingerencji w tę sieć, z korzyścią dla pacjenta?” powiedział Pittet.
Oprócz tego, że jest pełnoprawnym członkiem Ludwig Lausanne, Mikaël Pittet jest profesorem na Wydziale Lekarskim Uniwersytetu Genewskiego, gdzie jest przewodniczącym ISREC Foundation w dziedzinie immunoonkologii.
Badanie to było wspierane przez Ludwig Cancer Research, Fundację ISREC, Amerykańskie Narodowe Instytuty Zdrowia, Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków, Szwajcarską Narodową Fundację Nauki oraz Studienstiftung des Deutschen Volkes.