Badania prowadzone przez UCL, we współpracy z MRC Laboratory of Molecular Biology (MRC LMB) i AstraZeneca, pozwoliły zidentyfikować nowy związek, który może stymulować regenerację nerwów po urazie, a także chronić tkankę serca przed uszkodzeniami obserwowanymi w zawale serca.
Badanie, którego wyniki opublikowano w Nature, zidentyfikowało związek chemiczny o nazwie „1938”, który aktywuje szlak sygnałowy PI3K i bierze udział we wzroście komórek. Wyniki tych wczesnych badań wykazały, że związek zwiększył wzrost neuronów w komórkach nerwowych, a w modelach zwierzęcych zmniejszył uszkodzenie tkanki serca po poważnym urazie i zregenerował utracone funkcje motoryczne w modelu uszkodzenia nerwu.
Chociaż potrzebne są dalsze badania, aby przełożyć te odkrycia na praktykę kliniczną, 1938 jest jednym z zaledwie kilku opracowywanych związków, które mogą promować regenerację nerwów, na które obecnie nie ma zatwierdzonych leków.
3-kinaza fosfoinozytydu (PI3K) to rodzaj enzymu, który pomaga kontrolować wzrost komórek. Jest aktywny w różnych sytuacjach, takich jak inicjowanie gojenia się ran, ale jego funkcje mogą być również przejmowane przez komórki rakowe, aby umożliwić im proliferację. W rezultacie opracowano leki przeciwnowotworowe, które hamują PI3K w celu ograniczenia wzrostu guza. Jednak potencjał kliniczny aktywacji szlaku PI3K pozostaje niedostatecznie zbadany.
Dr Roger Williams, starszy autor badania z Laboratorium Biologii Molekularnej MRC, powiedział: „Kinazy to„ maszyny molekularne ”, które są kluczowe dla kontrolowania aktywności naszych komórek i są celem dla szerokiej gamy leków. celem było znalezienie aktywatorów jednej z tych molekularnych maszyn, aby usprawnić ich działanie.Odkryliśmy, że możemy bezpośrednio aktywować kinazę za pomocą małej cząsteczki, aby osiągnąć korzyści terapeutyczne w ochronie serca przed urazami i stymulowaniu regeneracji neuronów u zwierząt studia.”
W tym badaniu naukowcy z UCL i MRC LMB współpracowali z naukowcami z AstraZeneca, aby przeszukać tysiące cząsteczek z biblioteki związków chemicznych, aby stworzyć taką, która mogłaby aktywować szlak sygnałowy PI3K. Odkryli, że związek o nazwie 1938 był w stanie niezawodnie aktywować PI3K, a jego działanie biologiczne oceniono poprzez eksperymenty na tkance serca i komórkach nerwowych.
Naukowcy z Hatter Cardiovascular Institute UCL odkryli, że podawanie 1938 podczas pierwszych 15 minut przywrócenia przepływu krwi po zawale serca zapewniało znaczną ochronę tkanek w modelu przedklinicznym. Zwykle po przywróceniu przepływu krwi tworzą się obszary martwej tkanki, które mogą prowadzić do problemów z sercem w późniejszym życiu.
Kiedy do hodowanych w laboratorium komórek nerwowych dodano 1938, wzrost neuronów znacznie się zwiększył. Testowano również model szczurzy z uszkodzeniem nerwu kulszowego, z dostarczeniem 1938 do uszkodzonego nerwu, co skutkowało zwiększoną regeneracją mięśnia tylnej nogi, co wskazuje na regenerację nerwów.
Profesor James Phillips (UCL School of Pharmacy), starszy autor badania, powiedział: „Obecnie nie ma zatwierdzonych leków do regeneracji nerwów, które mogą zostać uszkodzone w wyniku urazu lub choroby, więc istnieje ogromna niezaspokojona potrzeba. wyniki pokazują, że leki, które aktywują PI3K, mogą przyspieszyć regenerację nerwów, a co najważniejsze, miejscowe metody dostarczania mogą uniknąć problemów z efektami poza celem, w przypadku których inne związki zawiodły”.
Biorąc pod uwagę pozytywne wyniki, grupa pracuje obecnie nad opracowaniem nowych metod leczenia uszkodzeń nerwów obwodowych, takich jak te doznane w przypadku poważnych urazów dłoni i ramion. Badają również, czy aktywatory PI3K mogłyby być stosowane w leczeniu uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego, na przykład spowodowanych urazem rdzenia kręgowego, udarem lub chorobą neurodegeneracyjną.
Profesor Bart Vanhaesebroeck (UCL Cancer Institute), starszy autor badania, powiedział: „To doskonały przykład badań interdyscyplinarnych, w których ludzie posiadający specjalistyczną wiedzę z zakresu nauk podstawowych, opracowywania leków i badań klinicznych łączą siły wokół innowacyjnego pomysłu, jednocześnie przekraczając granice między środowiskiem akademickim a przemysłem. Badania tego typu „niebieskiego nieba” są trudne do pozyskania funduszy w świecie rosnącej specjalizacji, ale miejmy nadzieję, że ten projekt może stanowić coś w rodzaju modelu dla przyszłych ambitnych badań”.
Ważnym czynnikiem ogólnego sukcesu badania była grupa UCL Drug Discovery Group z Biura Badań Translacyjnych wspierająca program odkrywania leków i udział w programie „Open Innovation” firmy AstraZeneca, w ramach którego firma współpracuje z naukowcami, którzy mają innowacyjne pomysły na postęp w odkrywaniu leków i rozwój.
Mike Snowden, starszy wiceprezes Discovery Sciences w AstraZeneca, powiedział: „Nasz program Open Innovation ma na celu stworzenie otwartego środowiska badawczego, które łączy naszą wiedzę i technologie z innowacyjnymi i ambitnymi pomysłami badawczymi współpracowników, takich jak UCL i MRC LMB, z celem odkrywania nowej biologii i mechanizmów biologicznych”.
Badania te zostały sfinansowane przez Wellcome, UKRI, MRC, NIHR UCLH Biomedical Research Centre, European Union Horizon 2020, British Heart Foundation, Rosetrees Trust i CRUK.