Według nowych badań University of Colorado Boulder, jeśli chodzi o zwalczanie najeźdźców, bakterie działają w niezwykle podobny sposób do ludzkich komórek, posiadając tę samą podstawową maszynerię wymaganą do włączania i wyłączania szlaków odpornościowych.
Badanie, opublikowane 8 lutego w czasopiśmie Nature, rzuca również światło na to, jak działa ta wspólna, starożytna maszyneria – grupa enzymów znanych jako transferazy ubikwitynowe.
Lepsze zrozumienie i potencjalnie przeprogramowanie tej maszyny może ostatecznie utorować drogę do nowych podejść do leczenia wielu ludzkich chorób, od zaburzeń autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i choroba Leśniowskiego-Crohna, po choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Parkinsona, stwierdzili autorzy.
„To badanie pokazuje, że nie różnimy się tak bardzo od bakterii” – powiedział starszy autor Aaron Whiteley, adiunkt na Wydziale Biochemii. „Możemy się wiele dowiedzieć o tym, jak działa ludzkie ciało, badając te procesy bakteryjne”.
Kolejny CRISPR?
Badanie nie jest pierwszym, które pokazuje lekcje, których bakterie mogą nauczyć ludzi.
Coraz więcej dowodów sugeruje, że część ludzkiego układu odpornościowego mogła pochodzić od bakterii, a ewolucja dała bardziej złożone iteracje narzędzi do zwalczania wirusów bakteryjnych w królestwach roślin i zwierząt.
W 2020 roku biochemik z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Berkeley, Jennifer Doudna, zdobyła Nagrodę Nobla za CRISPR, narzędzie do edycji genów, które zmienia przeznaczenie innego niejasnego systemu używanego przez bakterie do zwalczania własnych wirusów, znanych jako fagi.
Szum wokół CRISPR wzbudził ponowne zainteresowanie naukowców rolą, jaką odgrywają białka i enzymy w odpowiedzi immunologicznej przeciwko fagom.
„W ciągu ostatnich trzech do pięciu lat ludzie zdali sobie sprawę, że CRISPR to nie koniec. Potencjał jest o wiele większy” – powiedział Whiteley.
Brakujące ogniwo w historii ewolucji
W ramach badania Whiteley i współautorka Hannah Ledvina, doktor habilitowana Jane Coffin Childs na wydziale, współpracowali z biochemikami z University of California San Diego, aby dowiedzieć się więcej o białku zwanym cGAS (cykliczna syntaza GMP-AMP), wcześniej wykazano, że być obecne zarówno u ludzi, jak i w prostszej formie u bakterii.
U bakterii i ludzi cGAS ma kluczowe znaczenie dla zorganizowania dalszej obrony, gdy komórka wyczuje wirusowego najeźdźcę. Ale to, co reguluje ten proces u bakterii, było wcześniej nieznane.
Wykorzystując technikę ultrawysokiej rozdzielczości zwaną mikroskopią krioelektronową wraz z innymi eksperymentami genetycznymi i biochemicznymi, zespół Whiteleya przyjrzał się z bliska strukturze ewolucyjnego poprzednika cGAS u bakterii i odkrył dodatkowe białka, których bakterie używają do pomocy cGAS w obronie komórki od ataku wirusowego.
W szczególności odkryli, że bakterie modyfikują swój cGAS za pomocą usprawnionej „wersji all-in-one” transferazy ubikwityny, złożonej kolekcji enzymów, które u ludzi kontrolują sygnalizację immunologiczną i inne krytyczne procesy komórkowe.
Ponieważ bakterie są łatwiejsze do genetycznej manipulacji i badania niż komórki ludzkie, to odkrycie otwiera nowy świat możliwości badań, powiedział Ledvina.
„Transferazy ubikwitynowe w bakteriach są brakującym ogniwem w naszym rozumieniu ewolucyjnej historii tych białek”.
Edycja białek
Badanie ujawniło również, jak działa ta maszyna, identyfikując dwa kluczowe komponenty – białka zwane Cap2 i Cap3 (białko 2 i 3 związane z CD-NTazą) – które służą odpowiednio jako włączniki i wyłączniki odpowiedzi cGAS.
Whiteley wyjaśnił, że oprócz odgrywania kluczowej roli w odpowiedzi immunologicznej, ubikwityna u ludzi może służyć jako rodzaj znacznika śmieci komórkowych, kierując nadmiar lub stare białka do rozkładu i zniszczenia. Kiedy ten system nie działa z powodu mutacji w maszynie, białka mogą się gromadzić i mogą wystąpić choroby, takie jak choroba Parkinsona.
Autorzy podkreślają, że potrzeba znacznie więcej badań, ale odkrycie otwiera ekscytujące naukowe drzwi. Tak jak naukowcy zaadaptowali starożytny bakteryjny system obronny CRISPR w biotechnologię podobną do nożyc, która może wycinać mutacje z DNA, Whiteley wierzy, że fragmenty bakteryjnej maszyny transferazy ubikwitynowej – a mianowicie Cap3, „wyłącznik” – można ostatecznie zaprogramować do edycji białka problematyczne i leczyć choroby u ludzi.
On i jego zespół, z pomocą Venture Partners w CU Boulder, złożyli już wniosek o ochronę własności intelektualnej i posuwają się naprzód z dalszymi badaniami.
„Im więcej wiemy o transferazach ubikwitynowych i ich ewolucji, tym lepiej przygotowana jest społeczność naukowa do terapeutycznego ukierunkowania tych białek” – powiedział Whiteley. „To badanie dostarcza naprawdę wyraźnych dowodów na to, że maszyny w naszym ciele, które są ważne tylko dla utrzymania komórki, zaczęły się w bakteriach, robiąc naprawdę ekscytujące rzeczy”.