Inhibitor drobnocząsteczkowy, który atakuje trudną do namierzenia, powodującą raka mutację genu KRAS, występującą w prawie 30 procentach wszystkich ludzkich guzów, skutecznie zmniejsza guzy lub zatrzymuje wzrost raka w przedklinicznych modelach raka trzustki, wykazali naukowcy z Abramson Cancer Center Penn Medicine , co sugeruje, że lek jest silnym kandydatem do badań klinicznych. Badanie zostało opublikowane w Cancer Discovery, czasopiśmie American Association for Cancer Research.
„Wyniki tego badania są w jaskrawym kontraście do wszystkiego, co widzieliśmy wcześniej w przypadku raka trzustki” – powiedział starszy autor korespondent Ben Stanger, doktor nauk medycznych, profesor Hanna Wise w dziedzinie badań nad rakiem w Perelman School of Medicine w University of Pennsylvania i dyrektor Penn Pancreatic Cancer Research Center. „Nawet w przedklinicznych modelach badawczych tego typu raka większość leków testowanych w ciągu ostatniej dekady – w tym nowe immunoterapie – miała ograniczony wpływ”.
Pacjenci z rakiem trzustki mają ogólnie złe rokowania z pięcioletnim wskaźnikiem przeżycia wynoszącym 11 procent i ograniczonymi możliwościami leczenia. Prawie 90 procent przypadków raka trzustki jest spowodowanych mutacją w genie KRAS, najpowszechniejszym onkogenie wśród typów nowotworów. Pierwsza celowana terapia dla KRAS została zatwierdzona w zeszłym roku dla niedrobnokomórkowego raka płuc z mutacjami KRAS G12C, ale tylko 2 procent raków trzustki wykazuje ekspresję tego typu mutacji. Około 36 procent raków trzustki z mutacją KRAS to mutant KRAS G12D.
Inhibitor małocząsteczkowy zastosowany w tym badaniu, MRTX1133 (opracowany przez Mirati Therapeutics), jest ukierunkowany konkretnie na KRAS G12D, jak firma po raz pierwszy poinformowała w zeszłym miesiącu w Nature Medicine. Badanie Penna pokazuje teraz, że inhibitor KRAS nie tylko bezpośrednio atakuje komórki nowotworowe, ale także nieoczekiwanie współpracuje z układem odpornościowym, aby wytworzyć trwałą odpowiedź na leczenie, co jest ważne, ponieważ rak ostatecznie znajduje sposób na uniknięcie większości ukierunkowanych terapii.
„Z badań KRAS G12C i innych badań nad terapią celowaną wiemy, że pojawi się oporność” – powiedział Stanger. „Jeszcze zanim przejdziemy do badań klinicznych, myślimy o tym, jak łączyć leki, aby nowotwory nie powracały. Nasze odkrycia dostarczają dowodów sugerujących immunoterapię jako partnera z inhibitorami KRAS G12D”.
Naukowcom udało się ocenić wpływ MRTX1133 na układ odpornościowy, ponieważ typ modelu zastosowanego w badaniu umożliwia spontaniczną ewolucję guza po implantacji u skądinąd zdrowych myszy, co umożliwia rozpoznanie wpływu leku na otaczające mikrośrodowisko guza ( TME). Model immunokompetentny KPC został opracowany przez Penn Medicine prawie 20 lat temu i jest złotym standardem stosowanym na całym świecie do oceny potencjalnych terapii gruczolakoraka przewodowego trzustki (PDAC). PDAC jest znany ze szczególnie gęstego TME, co przyczynia się do oporności na terapię.
Zespół badawczy odkrył, że lek spowodował wzrost liczby limfocytów T w TME, co poprawiło głębokość i czas trwania odpowiedzi na MRTX1133. Wszystkim całkowitym remisjom obserwowanym w badaniu towarzyszyła odporność przeciwnowotworowa za pośrednictwem limfocytów T. U myszy bez limfocytów T działanie MRTX1133 było krótkotrwałe, a guzy odrastały znacznie szybciej. Wyniki te sugerują, że MRTX1133 można łączyć z immunoterapią, aby poprawić długoterminową odpowiedź na terapię i zapobiec nawrotowi raka.
„Po wielu latach pracy nad znalezieniem bardzo potrzebnych nowych metod leczenia pacjentów z rakiem trzustki ekscytujące jest mieć na horyzoncie nową klasę leków” – powiedział współautor, Robert Vonderheide, MD, DPhil, dyrektor Abramson Cancer Center i John H. Glick Abramson Cancer Center Professor w Perelman School of Medicine, którego członkowie laboratorium pracowali z laboratorium Stangera w skoncentrowanym zespole współpracującym nad tym badaniem. „Jesteśmy optymistami, że inhibitory KRAS G12D wkrótce trafią do badań klinicznych. KRAS się poddaje i teraz wiemy, że układ odpornościowy to widzi”.
Badanie było wspierane przez National Institutes of Health (R01-CA229803, R01-CA252225, T32-CA009140 i P30-CA016520), Cancer Research Institute (CRI4097), Parker Institute for Cancer
Immunotherapy, Penn Pancreatic Cancer Research Center i The Abramson Family Cancer Research Institute.